Descrizione del progetto
Cellule B ingegnerizzate per l’eliminazione funzionale dell’infezione da HIV
L’attuale terapia cronica antiretrovirale non elimina l’infezione da HIV. Studi precedenti hanno dimostrato che le cellule B ingegnerizzate per esprimere anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAb) contro l’HIV, per mezzo della tecnologia CRISPR/Cas9, producono titoli anticorpali altamente neutralizzanti. Tuttavia, la scissione di CRISPR/Cas9 è potenzialmente correlata a mutagenesi on-target e off-target e ad aberrazioni cromosomiche. Il progetto SwitchTargeting, finanziato dall’UE, si propone di migliorare la sicurezza e l’efficacia di questo approccio ingegnerizzando le cellule B senza l’impiego della tecnologia CRISPR/Cas9 e intervenendo sui geni bNAb per mezzo di vettori virali adeno-associati. Il progetto introdurrà i risultati preliminari di supporto e presenterà il piano di ricerca per avviare l’ingegnerizzazione delle cellule B in base all’attivazione indotta dalla citidina deaminasi («switch targeting») come cura funzionale diretta dell’HIV.
Obiettivo
Chronic antiretroviral therapy (ART) does not eradicate HIV infection. As a potentially single-shot alternative, B cells engineered by CRISPR/Cas9 to express anti-HIV broadly neutralizing antibodies (bNAbs) were shown capable of secreting high and neutralizing antibody titers. In particular, we previously demonstrated that, upon immunization of mice, adoptively transferred B cells, that were engineered at the immunoglobulin heavy (IgH) locus by CRISPR/Cas9, differentiate into memory and plasma cells while undergoing class switch recombination (CSR) and somatic hyper mutation (SHM) followed by selection. B cells may thus be engineered as a living and evolving drug.
In the current application we plan to greatly enhance the safety, efficacy and the scalability of our approach by engineering the B cells without CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 cleavage is associated with both on-target and off-target mutagenesis as well as with gross chromosomal aberrations. Importantly, the activation of B cells is associated also with double strand breaks initiated by activation-induced-cytidine-deaminase (AID). Therefore, applying CRISPR/Cas9 to activated B cells may bear a combined risk for potentially oncogenic translocations. To avoid these risks, we reasoned that bNAb genes could be targeted to AID induced breaks at the IgH locus using adeno associated viral vectors (AAV) without CRISPR/Cas9. Here, we present preliminary supporting results and outline the research plan for establishing AID-induced B cell engineering (“Switch targeting”) as a single-shot functional cure of HIV. Switch Targeting includes unique safety features. It addresses viral variability between patients and counteracts viral escape. We have a previous track record in spinning out gene therapy start-up companies to build public, clinical stage companies (Nasdaq: LOGC). Here, we plan to use this experience to translate Switch Targeting from bench to bedside, affect the lives of millions and disrupt a $25B market.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
Invito a presentare proposte
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69978 Tel Aviv
Israele