Ziel
To create transgenic mouse strains in which specified aspects of the etiology of Alzheimer's Disease are modelled by overexpression of normal and mutant forms of the Amyloid Precursor Protein.
Transgenic mouse strains were created with specific and exclusive overexpression of a designed APP alpha-secretase mutant in brain (t/APP/RK). This resulted in a typical, robust and reproducible phenotype reacpitulating certain aspects of AD In addition to aggression, and changes in behavior (neophobia, posture freezing, reduced thigmotaxis), occasional seizures (progressing in severity with age) could be related to altered responses to glutamatergic agonists (increased sensitivity to kainic acid and largely refractory to NMDA). Death occurrs prematurely (from 3 months of age) without signs of deteriorating health, no weight loss, no internal malformations nor bleedings. Post-mortem analysis of brain demonstrated severe neurodegeneration and apoptosis in the hippocampus, especially dentate gyrus and in cerebral cortex as well as astrogliosis (GFAP staining). The severity pregresses with age and is directly related to APP/RK expression levels in brain (in different strains and in homozygotes). Formation of betaA4-peptide and amyloid plaques were never observed, directly addressing the classic problem in AD: plaques and neurodegeneration can be cause, correlation or consequence. This model complies with a report on tg mice with intra-neuronal expression of betaA4-peptide resulting in almost identical phenotype as our APP/RK tg mice (LaFerla et al, Nature Genetics 1995 9:21-29). In addition, massive amyloid plaques in brain of tg mice do not notably result in neurodegeneration (Games et al, Nature 1995 373:523-527). Finally, APP deficiency is phenotypically almost silent (Zheng et al, Cell 1995 81:525-531) demonstrating that APP or its metabolic derivatives are neurotoxic by mechanisms that can be traced in our APP/RK tg model. This will be further analyzed by introducing 4 clinical APP mutants for expression in cells and in tg mice. The Presenilin 1 gene (EOFAD gene, chromosome 14) was cloned from 2 Belgian families (most severe AD phenotype known) and the mutations identified: I143-T in family AD/A, G384-A in family AD/B. Expression studies and construct synthesis are initiated. CNS directed gene therapy was pursued by injection of viral vectors carrying cDNA or genomic sequences; transplantation of neurons that were genetically altered by viral infection or by transfection (transplanted `transgenic neurons' express human APP in rodent brain for almost a year); transplantation of brain tissue from mice with trisomy 16 mice (equivalent to human trisomy 21 in Down's syndrome). These studies have resulted in 4 joint publications.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Daten nicht verfügbar
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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Koordinator
3000 Leuven
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.