Obiettivo
DNA, the carrier of genetic information, is very susceptible to damage. This is because of the inherent instability of the DNA itself and the presence of certain cellular metabolites such as activated oxygen which are important sources of lesions. In addition, damage to DNA can result from external sources, such as (man-made) chemicals, ionising radiation and ultra-violet light. UV-damage may arise from (over)-exposure to sunlight (sunbathing) resulting in an elevated susceptibility to skin cancer.
DNA damage is hence a direct threat to the integrity of the genetic information. Because of its ability to remove a wide variety of structurally different lesions, excision repair of DNA is by far the most important repair mechanism to be found in prokaryotes and eukaryotes. Even in a relatively simple organism as the gut bacterium Escherichia coli the excision repair process is quite complex and involves multi-subunit complexes. The core of the reaction, which involves damage recognition, formation of the pre-incision complex, and dual incision of the damaged DNA is performed by three factors, UvrA, UvrB and UvrC. The gap in the DNA duplex is then filled by UvrD, DNA Polymerase I with the nick being closed by DNA Ligase. To date the E. coli UvrABC endonuclease is the best biochemically characterised repair mechanism. There is an overall understanding of the mechanism of DNA excision repair, but on a molecular, truly mechanistic level, not much is known.
The main objective of this proposal is to understand the broad substrate specificity and the molecular mechanism of DNA excision repair. We are focusing specifically on the UvrABC endonuclease, because of the relative simplicity of the system; the understanding of the enzymology; the possibility of isolating specific reaction intermediates; and the availability of ultra-pure protein preparations in sufficient quantities to allow a biophysical approach. In the future we shall also be working on higher eukaryotic systems. We shall be using a multi-disciplinary approach to study the structure of the subunits and the reaction intermediates by engaging expertise in molecular genetics, biochemistry (Prof. Pieter van de Putte's group, Dept. of Molecular Genetics, University of Leiden, NL); X-ray crystallography by using both convential "in-house" X-ray crystal structure solution using Multiple Isomporphous Relacement MIR phasing (Dr. Mark Sanderson's group, The Randall Institute, King's College London, GB) and Multiple Anomalous Dispersion MAD phasing using multi-wave-length synchrotron radiation from the ESRF (Dr. Juan Fontecilla-Camps' group, Institut de Biologie Structurale Jean-Pierre Ebel, Grenoble, FR); nucleic acid organic chemistry to synthesise defined DNA lesions (Prof. Jacques van Boom's group, Dept. of Organic Chemistry, University of Leiden, The Netherlands) and computational chemistry (Prof. Modesto Orozco's group, Dept. of Chemistry, University of Barcelona, ES). This programme will also generate a variety of DNA substrates containing site-specific lesions, so that the structures of these DNAs may be studied on their own by X-ray diffraction (Dr. Mark Sanderson's group, King's College London) and by Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Prof. Jacques van Boom's group and Dr. Mark Sanderson's group). These studies will help to assess the structural changes induced by protein binding and will provide more information on the way a lesion is recognized. Computational studies will provide a full understanding of the energetics, electrostatics and dynamics of the relevant protein-DNA interactions. This programme should make a significant contribution to the understanding of DNA excision repair.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biologia molecolare genetica molecolare
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole acidi nucleici
- scienze naturali scienze chimiche chimica organica
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze naturali scienze della terra e scienze ambientali connesse geologia mineralogia cristallografia
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Dati non disponibili
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Coordinatore
WC2B 5RL London
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.