Cel
DNA, the carrier of genetic information, is very susceptible to damage. This is because of the inherent instability of the DNA itself and the presence of certain cellular metabolites such as activated oxygen which are important sources of lesions. In addition, damage to DNA can result from external sources, such as (man-made) chemicals, ionising radiation and ultra-violet light. UV-damage may arise from (over)-exposure to sunlight (sunbathing) resulting in an elevated susceptibility to skin cancer.
DNA damage is hence a direct threat to the integrity of the genetic information. Because of its ability to remove a wide variety of structurally different lesions, excision repair of DNA is by far the most important repair mechanism to be found in prokaryotes and eukaryotes. Even in a relatively simple organism as the gut bacterium Escherichia coli the excision repair process is quite complex and involves multi-subunit complexes. The core of the reaction, which involves damage recognition, formation of the pre-incision complex, and dual incision of the damaged DNA is performed by three factors, UvrA, UvrB and UvrC. The gap in the DNA duplex is then filled by UvrD, DNA Polymerase I with the nick being closed by DNA Ligase. To date the E. coli UvrABC endonuclease is the best biochemically characterised repair mechanism. There is an overall understanding of the mechanism of DNA excision repair, but on a molecular, truly mechanistic level, not much is known.
The main objective of this proposal is to understand the broad substrate specificity and the molecular mechanism of DNA excision repair. We are focusing specifically on the UvrABC endonuclease, because of the relative simplicity of the system; the understanding of the enzymology; the possibility of isolating specific reaction intermediates; and the availability of ultra-pure protein preparations in sufficient quantities to allow a biophysical approach. In the future we shall also be working on higher eukaryotic systems. We shall be using a multi-disciplinary approach to study the structure of the subunits and the reaction intermediates by engaging expertise in molecular genetics, biochemistry (Prof. Pieter van de Putte's group, Dept. of Molecular Genetics, University of Leiden, NL); X-ray crystallography by using both convential "in-house" X-ray crystal structure solution using Multiple Isomporphous Relacement MIR phasing (Dr. Mark Sanderson's group, The Randall Institute, King's College London, GB) and Multiple Anomalous Dispersion MAD phasing using multi-wave-length synchrotron radiation from the ESRF (Dr. Juan Fontecilla-Camps' group, Institut de Biologie Structurale Jean-Pierre Ebel, Grenoble, FR); nucleic acid organic chemistry to synthesise defined DNA lesions (Prof. Jacques van Boom's group, Dept. of Organic Chemistry, University of Leiden, The Netherlands) and computational chemistry (Prof. Modesto Orozco's group, Dept. of Chemistry, University of Barcelona, ES). This programme will also generate a variety of DNA substrates containing site-specific lesions, so that the structures of these DNAs may be studied on their own by X-ray diffraction (Dr. Mark Sanderson's group, King's College London) and by Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Prof. Jacques van Boom's group and Dr. Mark Sanderson's group). These studies will help to assess the structural changes induced by protein binding and will provide more information on the way a lesion is recognized. Computational studies will provide a full understanding of the energetics, electrostatics and dynamics of the relevant protein-DNA interactions. This programme should make a significant contribution to the understanding of DNA excision repair.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
- nauki przyrodnicze nauki biologiczne biologia molekularna genetyka molekularna
- nauki przyrodnicze nauki biologiczne biochemia biocząsteczki kwas nukleinowy
- nauki przyrodnicze nauki chemiczne chemia organiczna
- nauki przyrodnicze nauki biologiczne genetyka DNA
- nauki przyrodnicze nauki o Ziemi i pokrewne nauki o środowisku geologia mineralogia krystalografia
Program(-y)
Wieloletnie programy finansowania, które określają priorytety Unii Europejskiej w obszarach badań naukowych i innowacji.
Wieloletnie programy finansowania, które określają priorytety Unii Europejskiej w obszarach badań naukowych i innowacji.
Temat(-y)
Zaproszenia do składania wniosków dzielą się na tematy. Każdy temat określa wybrany obszar lub wybrane zagadnienie, których powinny dotyczyć wnioski składane przez wnioskodawców. Opis tematu obejmuje jego szczegółowy zakres i oczekiwane oddziaływanie finansowanego projektu.
Zaproszenia do składania wniosków dzielą się na tematy. Każdy temat określa wybrany obszar lub wybrane zagadnienie, których powinny dotyczyć wnioski składane przez wnioskodawców. Opis tematu obejmuje jego szczegółowy zakres i oczekiwane oddziaływanie finansowanego projektu.
Zaproszenie do składania wniosków
Procedura zapraszania wnioskodawców do składania wniosków projektowych w celu uzyskania finansowania ze środków Unii Europejskiej.
Brak dostępnych danych
Procedura zapraszania wnioskodawców do składania wniosków projektowych w celu uzyskania finansowania ze środków Unii Europejskiej.
System finansowania
Program finansowania (lub „rodzaj działania”) realizowany w ramach programu o wspólnych cechach. Określa zakres finansowania, stawkę zwrotu kosztów, szczegółowe kryteria oceny kwalifikowalności kosztów w celu ich finansowania oraz stosowanie uproszczonych form rozliczania kosztów, takich jak rozliczanie ryczałtowe.
Program finansowania (lub „rodzaj działania”) realizowany w ramach programu o wspólnych cechach. Określa zakres finansowania, stawkę zwrotu kosztów, szczegółowe kryteria oceny kwalifikowalności kosztów w celu ich finansowania oraz stosowanie uproszczonych form rozliczania kosztów, takich jak rozliczanie ryczałtowe.
Koordynator
WC2B 5RL London
Zjednoczone Królestwo
Ogół kosztów poniesionych przez organizację w związku z uczestnictwem w projekcie. Obejmuje koszty bezpośrednie i pośrednie. Kwota stanowi część całkowitego budżetu projektu.