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Drug adverse reactions predictability: exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport

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I meccanismi relativi alla variabilità della risposta ai farmaci

Spesso le reazioni negative ai farmaci (ADR) impongono il ricovero ospedaliero; in particolare, ciò avviene con crescente frequenza per i pazienti anziani. Alcuni scienziati europei si sono occupati della variabilità individuale in termini di risposta farmacologica e metabolismo in relazione alle ADR.

Ricerca di base
Salute

Attualmente soltanto una percentuale compresa all’incirca tra il 30 e il 60 % presenta una risposta corretta al trattamento con farmaci come gli antidepressivi, i betabloccanti, le statine o gli antipsicotici. È assodato che le modificazioni epigenetiche svolgano un ruolo importante nella regolazione dei geni umani implicati nell’assorbimento, nella distribuzione, nel metabolismo e nell’escrezione (ADME) dei farmaci. In determinati casi, le modificazioni epigenetiche sono monitorabili non solo nei tessuti interessati, ma anche nei liquidi dell’organismo, sotto forma di elementi di DNA originati dai tessuti. Tali elementi di DNA circolante rappresentano un nuova classe di biomarcatori epigenetici, che potrebbe avere una funzione critica per individualizzare e migliorare le terapie farmacologiche. Il progetto DARMEC (Drug adverse reactions predictability: Exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport), finanziato dall’UE, si è occupato di capire il significato della variabilità individuale nella risposta ai farmaci, utilizzando un modello multicellulare in 3D in vitro del fegato umano. I ricercatori si proponevano di creare un elenco di geni ADME regolati epigeneticamente e di studiare il ruolo delle modificazioni, costituendo un modello stabile di esposizione cronica a farmaci. Gli scienziati hanno identificato nell’idrossimetilazione del DNA un marcatore epigenetico funzionalmente importante nel fegato e hanno sviluppato una tecnologia che consente di discriminare a coppie di basi tra metilazione e idrossimetilazione di DNA. Inoltre, hanno definito la combinazione di variazioni genetiche e di metilazione di DNA specifiche del fegato, dei muscoli e del tessuto adiposo. Tra le rilevanti realizzazioni del progetto figurano la costituzione e la caratterizzazione delle colture organotipiche di fegato e muscoli, finalizzate a uno studio a lungo termine dei farmaci che incidono sia sul trascrittoma che sull’epigenoma. Questo approccio ha consentito di definire un elenco di geni soggetti a regolazione epigenetica, in quanto potenziali biomarcatori di risposta ai farmaci e bersagli per interventi contro la farmacoresistenza. Ha anche dimostrato per la prima volta nel fegato umano la dinamica dell’espressione genica associata a variazioni globali nella metilazione e idrossimetilazione del DNA, in un gruppo di geni importanti per il metabolismo dei farmaci. Infine, attraverso l’analisi della metilazione, dell’idrossimetilazione e della trascrizione di DNA in 130 fegati umani è stato scoperto che i livelli di idrossimetilazione individuali variano notevolmente e che la distribuzione genomica di idrossimetilazione non è uniforme lungo i cromosomi. È particolarmente importante che i risultati di DARMEC evidenzino un potenziale approccio completamente nuovo per identificare i ruoli regolatori di questa modificazione epigenetica del DNA riscoperta di recente.

Parole chiave

Reazioni negative ai farmaci, modificazioni epigenetiche, elementi di DNA circolante, biomarcatori epigenetici, DARMEC

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