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Exploitation of genomic variants affecting coronary artery disease and stroke risk for therapeutic intervention

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Les variantes génomiques impliquées dans les maladies cardiovasculaires

L'athérosclérose et ses conséquences morbides les plus invalidantes, à savoir la maladie coronarienne et l'AVC, sont les principales causes de mortalité en Europe. Des données récentes nous permettent de mieux comprendre les causes génétiques à l'origine de l'athérosclérose.

Recherche fondamentale
Santé

Il est établi que les antécédents familiaux représentent un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires. Toutefois, seules des études récentes à l'échelle du génome en ont apporté la preuve génétique nécessaire. Actuellement, plus de 90 loci sont associés à la coronaropathie et plusieurs sites génomiques à risque ont été associés à la manifestation de cette maladie. Certains de ces gènes fonctionnent en liaison avec des facteurs de risque tels que les lipides, mais pour la majorité des variantes à risque, l'élucidation de leur rôle dans l'athérosclérose nécessite des connaissances supplémentaires. Le projet collaboratif CVGENES-AT-TARGET, financé par l'UE, a exploité des études existantes en génétique des populations, pour combler les lacunes relatives à l'identification et à la caractérisation de cibles thérapeutiques pertinentes pour l'athérosclérose. Les chercheurs ont appliqué des approches in silico aux données omiques afin d'identifier les gènes et les voies qui pourraient être impliqués dans les mécanismes conduisant à la coronaropathie et à l'AVC. Une méta-analyse a identifié 16 nouveaux loci à risque pour la coronaropathie, représentés par des polymorphismes communs à nucléotide simple et impliqués dans des processus biologiques au niveau des parois des vaisseaux. Une variante du gène de l'histone désacétylase 9 (HDAC9) s'est avérée particulièrement intéressante, du fait de son impact sur le risque vasculaire. Dans des modèles murins, il s'est avéré que HDAC9 et huit autres gènes candidats étaient impliqués dans l'athérogénèse, dans sa progression et dans les caractéristiques de la plaque. Deux autres voies ont été fonctionnellement caractérisées au niveau cellulaire, ainsi que dans des modèles animaux de maladie et dans les tissus de patients. Les scientifiques ont identifié des petites molécules qui interfèrent avec ces voies causant la coronaropathie et l'AVC, et ont testé leur efficacité sur des souris sujettes à l'athérosclérose. Il est intéressant de noter que certains des loci identifiés étaient associés à d'autres maladies ou caractères, ce qui justifie des recherches plus poussées sur l'implication de la pléiotropie observée dans la pathogénèse de l'athérosclérose et des événements ischémiques. Pour valider la manifestation de la coronaropathie spécifique au sexe, le consortium a d'autre part réalisé une méta-analyse complète du chromosome X sur des milliers de patients et de témoins. Les résultats n'ont cependant montré aucune association entre les variantes du chromosome X et la coronaropathie. Dans l'ensemble, l'étude CVGENES-AT-TARGET a fourni des données inédites sur les gènes et les mécanismes régulateurs des loci à risque coronarien, ainsi que de nouvelles connaissances sur les mécanismes à l'œuvre dans l'athérosclérose. Les informations générées améliorent nos connaissances sur la pathophysiologie des maladies cardiovasculaires et ouvre de nouvelles voies au développement de nouvelles thérapies.

Mots‑clés

Maladie coronarienne, AVC, loci à risque, CVGENES-AT-TARGET, HDAC9

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