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Mechanisms of chromosome segregation in mammalian oocytes

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EU-Forschung entschlüsselt die Auswirkungen des Alters der Mutter

Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Schwangerschaft eine unglückliche Wendung nimmt, steigt bei Frauen Ende 30 dramatisch an. Dank der im Rahmen des Projekts ChromOocyte durchgeführten Forschung sind die Wirkungsmechanismen jetzt besser bekannt. Diese Enthüllung könnte die In-vitro-Fruchtbarkeitsbehandlungen verbessern.

Grundlagenforschung

Das Alter, in dem Frauen in Industrieländern Kinder zur Welt bringen, steigt. So entscheiden sich viele Frauen inzwischen dafür, erst mit Mitte 30 Kinder zu bekommen. Dies ist aber auch das Alter, in dem zunehmend Komplikationen auftreten. Zunächst einmal nimmt die Fruchtbarkeit ab und sobald sie doch schwanger werden, könnte gleich die nächste große Hürde auf sie zukommen, denn bei Frauen in den frühen 30ern liegt der Prozentsatz chromosomal abnormaler haploider Eizellen bei zehn bis 25 % und steigt in den 40ern auf über 50 % an. Das ChromOocyte-Team wollte ein besseres Verständnis der Wirkungsmechanismen hinter diesen „Auswirkungen des Alters der Mutter“ vermitteln. Auch wenn bereits bekannt war, dass dieses Phänomen in Eizellen von Säugetieren durch fehlerhafte Chromosomensegregation verursacht wird, mussten noch einige Hebel in Bewegung gesetzt werden. „Die wenigen Studien, die wir finden konnten, wurden an fixierten Zellen durchgeführt. Daten aus Studien an lebenden Zellen lagen nicht vor“, so Dr. Melina Schuh, Direktorin am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie und Leiterin der dortigen Abteilung Meiose sowie Koordinatorin von ChromOocyte. „Darüber hinaus fehlten systematische Ansätze zur Identifizierung neuer Gene, die insbesondere für einen genauen Ablauf der Meiose in Eizellen von Säugetieren erforderlich sind.“ Das Team hat erhebliche Fortschritte zu verzeichnen. Es führte erfolgreich eine hochauflösende Lebendzellmikroskopie an menschlichen Eizellen durch und bildeten diese Zellen in den verschiedenen Stadien der Meiose ab. Außerdem entwickelte es ein phänotypisches HCS-Verfahren (High Content Screening) zur systematischen Identifizierung von meiotischen Säugetiergenen. „Unser Ansatz hat es uns ermöglicht, gleich mehrere Gene auf einmal aus den Eizellen zu entfernen – insgesamt erhielten wir so 774 Gene. Daraufhin analysierten wir die Funktion dieser Gene gleichzeitig mittels hochauflösender Bildgebung von Chromosomen und Mikrotubuli in lebenden Eizellen. Wir haben jede Eizelle quantitativ anhand von 50 Phänotypen bewertet, was uns geholfen hat, eine umfassende Quelle für meiotische Genfunktionen zu erstellen“, erklärt Dr. Schuh. Das Screening ergab annotierte Daten für den Ablauf der Meiose in über 2 000 Eizellen von Säugetieren. Auf diese Weise konnte das Team systematisch analysieren, welche Defekte mit einer abnormalen Chromosomensegregation während der Meiose einhergehen. Das Projekt fand mehrere Gründe dafür, warum Fehler gehäuft bei Eizellen von jungen und alten Frauen auftreten. In Dr. Schuhs Worten: „Menschliche Eizellen fügen sich zum Beispiel häufig zu einer bipolaren Spindel zusammen, indem sie ein längeres multipolares Spindelstadium durchlaufen. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Chromosomenverzögerung in der Anaphase. Wir haben herausgefunden, dass dieses Phänomen durch eine große Anzahl abnormaler Kinetochor-Mikrotubulus-Anhaftungen begünstigt werden kann.“ Die Daten des Projekts legen nahe, dass das Auftreten fehlerhafter Chromosomensegregation in menschlichen Eizellen unter anderem durch die Instabilität der Spindel und die vorübergehende Multipolarität gesteigert wird. „Im Hinblick auf das Altern haben wir festgestellt, dass die Chromosomen mit zunehmendem Alter der Frauen auseinanderfallen. Dies könnte daran liegen, dass die Eizellen und Chromosomen einer 40-jährigen Frau auch 40 Jahre alt sind.“ Das vielleicht überraschendste Ergebnis des Projekts war, dass Aktinfilamente die Mikrotubuli-Spindel in den Eizellen mehrerer Säugetierarten, einschließlich des Menschen, durchdringen können. „Damit hatten wir nicht gerechnet. Bisher wurde Aktinfilamenten zwar eine gewisse Rolle bei der Zellform oder Zellmigration zugeschrieben, jedoch wurde allgemein angenommen, dass sie keinen Einfluss auf die Chromosomensegregation haben. Wir haben herausgefunden, dass Aktin eine genaue Chromosomensegregation bewirkt und daher entscheidend zur Vermeidung fehlerhafter Chromosomensegregation in Eizellen beiträgt“, berichtet Dr. Schuh begeistert. ChromOocyte hat erhebliche Fortschritte im Verständnis der Fehleranfälligkeit der Chromosomensegregation in menschlichen Eizellen ermöglicht. Viele Aspekte der Meiose in menschlichen Zellen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt, weshalb Dr. Schuh die Grenzen der Forschung in den kommenden Jahren weiter hinausschieben will.

Schlüsselbegriffe

ChromOocyte, Meiose, Eizelle, haploide Eizelle, Säugetiere, Fruchtbarkeit

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