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Cardiotoxicity High-throughput screening (HTS) with zebrafish embryo

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Mit dem Herz-Kreislauf-System des Zebrafischs kardiotoxische und kardiotherapeutische Wirkstoffe identifizieren und erproben

Die Pharmaindustrie hat auf die steigende Nachfrage nach wirksamen neuen Arzneimitteln reagiert, indem sie die Zahl der Leitwirkstoffe erhöht hat. Ein EU-Projekt hat das Herz-Kreislauf-System des Zebrafischs zu einer Screening-Plattform zur Bewertung der Kardiotoxizität von Arzneimitteln und zur Entdeckung neuer kardiotherapeutischer Wirkstoffe entwickelt.

Gesundheit

Hochdurchsatz-Screening (HTS) mit auf Zellen basierenden In-vitro-Assays galt einst als die Antwort auf den stetig anwachsenden Strom an neuen potenziellen Therapeutika. Es gibt jedoch Anzeichen dafür, dass mit dieser Methode die Leistungsfähigkeit des Wirkstoffkandidaten nicht vollständig zu durchschauen ist.

Hochdurchsatz-Screening an Zebrafischen reduziert späteren Einsatz von Tieren in präklinischen Versuchen

Die vom Projekt ZECARDIO entwickelte Lösung ist eine revolutionäre Hochdurchsatz-Screening-Plattform: ZeCardio®. „Nach der Erprobung der ursprünglich für die Untersuchung der wirkstoffinduzierten Kardiotoxizität konzipierten Plattform haben wir festgestellt, dass wir sie auch zur Entdeckung neuer therapeutischer Wirkstoffe und zur Durchführung von Zielvalidierungsstudien unter Einsatz der CRISPR-Technologie nutzen können“, erläutert Projektkoordinator Dr. Javier Terriente, wissenschaftlicher Leiter von ZeClinics. Das ZECARDIO-Forscherteam testete und validierte die Plattform in einem vorklinischen Umfeld unter Nutzung von 100 Verbindungen mit bekannten kardiotoxischen/kardioaktiven Profilen beim Menschen. „Unsere kürzlich in Toxicological Sciences veröffentlichten Ergebnisse beweisen, dass der Zebrafisch ein weitaus besseres prognostisches experimentelles Modell ist als Zellsysteme und Mäuse oder Durchschnittswerte von Hunden, die das Goldstandard-Tiermodell in der vorklinischen Wirkstoffforschung im Herz-Kreislauf-Bereich sind“, so Dr. Terriente.

Rasante Zunahme bei Umfang und Rentabilität der Forschung

Die im Rahmen von „Supporting Innovative SMEs in the healthcare biotechnology sector“ (Unterstützung innovativer KMU im Bereich der medizinischen Biotechnologie) zugewiesenen EU-Finanzmittel haben erheblich zur Expansion des Unternehmens beigetragen. „Wir haben jetzt fast 30 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und wachsen weiter“, freut sich Dr. Terriente. Der geschäftliche Erfolg ist so überwältigend, dass ZeClinics das neue Spin-off-Unternehmen ZeCardio Therapeutics gegründet hat. „Wir befinden uns derzeit in einer ersten Finanzierungsrunde und suchen nach fünf Millionen EUR, um die verschiedenen therapeutischen Kandidaten, die wir mithilfe der ZeCardio®-Plattform entdeckt haben, in die klinischen Phasen zu bringen“, erklärt der Koordinator. Der Schlüssel zum Erfolg: Herausforderungen, die durch Teamarbeit entschärft werden können Die Implementierung der Hardware in die ZeCardio®-Screening-Plattform dauerte einige Monate länger als ursprünglich geplant. „Diese Probleme konnten dank des Könnens und des Engagements des wissenschaftlichen Teams von ZeClinics unter der Leitung von Dr. Sylvia Dyballa gelöst werden“, erklärt Dr. Terriente. Andere Herausforderungen lagen eher auf administrativer Ebene. „Wir hatten auch das große Glück, dass uns der sehr talentierte Finanzmittelverwalter Vaclovas Radvilas zur Seite stand und uns dabei geholfen hat, auf die dynamischen Bedürfnisse des Projekts zu reagieren“, fügt er hinzu. „Unsere Aufgabenliste würde nicht in diesen Artikel passen“, kommentiert Dr. Terriente mit trockenem Humor, fasst sie aber dennoch in vier prägnanten Punkten zusammen. An erster Stelle stehe natürlich die Festigung der Position von ZeClinics als größtes und innovativstes Unternehmen, das Dienstleistungen rund um den Einsatz von Zebrafischen anbietet. Zweitens gelte es, die Finanzierung von ZeCardio Therapeutics zu sichern sowie die Wirkstoffsuche und Arzneimittelentwicklung voranzutreiben. Dann folgten die Umsetzung der Zertifizierung als Gute Laborpraxis in den Einrichtungen des Unternehmens und letztlich weitere Beiträge zur industriellen und behördlichen Akzeptanz des Zebrafischmodells bei der Entdeckung neuer Wirkstoffe. „Wir wollen dieses Ziel lieber heute als morgen erreichen, da das Projekt Teil multizentrischer Initiativen wie etwa der National Institutes of Health (NIH) in den Vereinigten Staaten ist.“ Zusammenfassend weist Dr. Terriente darauf hin, dass die Anerkennung durch das KMU-Instrument ZECARDIO Finanzmittel verschafft hat, ihnen aber vor allem starkes Vertrauen in das von ihnen vor sechs Jahren gegründete Unternehmen gegeben hat. „Der wertvollste Punkt ist jedoch, dass es uns die EU-Finanzmittel ermöglicht haben, ein hoch qualifiziertes und engagiertes Team zu vereinen. Ohne dieses wären wir ganz sicher nicht da, wo wir jetzt sind!“

Schlüsselbegriffe

ZECARDIO, Wirkstoff, Arzneimittel, therapeutisch, Zebrafische, vorklinisch, Zielvalidierungsstudien, Wirkstoffentdeckung, kardiovaskulär, Herz-Kreislauf-

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