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I vettori dell'adenovirus: dal laboratorio al reparto clinico

Un grande consorzio europeo ha approfondito la fattibilità, l'efficacia e la sicurezza dell'utilizzo di vettori basati su adenovirus canino per trattare le malattie neurologiche. La combinazione delle attività pre-cliniche nei modelli di malattia e dell'ottimizzazione della produzione del vettore dimensionata in base a prassi ottimali di fabbricazione lascia sperare in una transizione agevole alla fase di impiego clinico.

Salute

La terapia genica sta trovando grande diffusione, poiché si configura come una possibile strategia per la correzione a lungo termine delle patologie neurologiche. Grazie al naturale tropismo neuronale del virus, alcuni dei vettori basati sull'adenovirus rappresentano buoni candidati per la gene delivery al cervello. La natura episomale e l'elevata capacità di clonazione dei vettori dell'adenovirus permettono loro di trasportare interi geni con i rispettivi elementi regolatori e di ottenere un'espressione a lungo termine. Gli scienziati del progetto BRAINCAV, finanziato dall'UE, avevano già dimostrato che i vettori dell'adenovirus canino di tipo 2 (CAV-2) eseguono preferenzialmente la trasduzione dei neuroni e, cosa ancor più importante, che sono in grado di aggirare la risposta immunitaria contro l'adenovirus umano presente in memoria. Queste scoperte sono alla base dello studio BRAINCAV, che si propone prima di tutto di perfezionare questi vettori, per consentirne l'utilizzo a livello clinico. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web del progetto. Il consorzio ha affrontato vari aspetti di questi vettori, in particolare per quanto riguarda il loro legame con le cellule cerebrali, l'internalizzazione e l'impatto sull'espressione del gene ospite. L'analisi istologica di sezioni di tessuto di recettori dell'adenovirus del recettore CAR indica che il pattern di espressione è coerente con il tropismo del CAV-2, senza contare il suo coinvolgimento nel legame del vettore e nel suo ingresso nelle cellule. In seguito all'iniezione di vettori di CAV-2 nel cervello è stato rilevato un profilo sicuro di biodistribuzione, tuttavia l'analisi trascrizionale globale dei neuroni obiettivo indica che, come altri virus (Ad5, HIV, AAV), I vettori di CAV-2 influiscono sulla risposta immunitaria, sul danneggiamento del DNA e sui percorsi del traffico cellulare. In particolare, la trasduzione con I vettori di CAV-2 ha attivato un profilo di espressione genetica coerente con le risposte immunitarie antivirali innate. Ciononostante, l'iniezione di CAV-2 in alcuni modelli di animali preclinici ha permesso di trattare in modo efficace la neurodegenerazione e le capacità di memoria e di apprendimento. I vettori di CAV-2 sono stati utilizzati anche come strumenti per sviluppare nuovi modelli della malattia di Parkinson, tramite delivery di un gene LRRK2 mutante. Studi comportamentali dettagliati, la caratterizzazione delle capacità motorie e le popolazioni di cellule cerebrali di questi animali hanno confermato la validità dei modelli. Questi modelli potrebbero rappresentare uno strumento molto prezioso per lo studio della patogenesi della malattia e per lo screening delle nuove terapie del futuro.

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