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Synthesis of N-hydroxyheterocycles as starvation agents against highly invasive hypoxic solid tumours

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Combatir el cáncer matando de hambre las células cancerosas 

El cáncer metastásico, invasivo y muy resistente al tratamiento, es una de las principales causas de mortalidad.  La inhibición de las enzimas clave que predominan en las células cancerosas puede reducir de manera segura y eficaz el crecimiento y la propagación del cáncer. 

Salud

Las células del cáncer metastásico crecen a mayor ritmo que las células normales debido a que su tasa de glucólisis es mucho más elevada. Esto obedece a que tienen cantidades mayores de la isoforma 5 muscular de la enzima lactato deshidrogenasa (hLDH5).  No obstante, la falta de la enzima hLDH5 en las células normales no resulta fatal para los seres humanos.  En este contexto, los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «Synthesis of N-hydroxyheterocycles as starvation agents against highly invasive hypoxic solid tumours» (NOXYCANCERSTARV) se propusieron combatir el cáncer desarrollando moléculas que inhiben selectivamente la hLDH5 y previenen la propagación del mismo.  Basándose en investigaciones anteriores en las que quedó demostrada la capacidad de los N-hidroxiheterociclos de inhibir la hLDH5, un equipo internacional de investigadores trabajó en el diseño molecular y la síntesis de una serie de compuestos N-hidroxiheterociclos novedosos. Para ello evaluaron sus propiedades anticancerígenas mediante ensayos con líneas celulares cancerosas y trabajaron en el modelado molecular, la síntesis de gluco-conjugados y el desarrollo de bioensayos de inhibición enzimática.  El equipo de investigación NOXYCANCERSTARV sintetizó y probó más de cien moléculas inhibidoras de la hLDH5,  descubriendo que más del 30 % de dichos compuestos inhibían significativamente las células cancerosas.  La inhibición selectiva de la hLDH5 más consistente se consiguió con el fragmento N-hidroxi-indol-2-carboxilato (NHI).  Los miembros del consorcio prepararon glicoconjugados de los inhibidores más potentes de la hLDH5 basados en NHI en una escala de varios gramos y demostraron que presentaban una mayor captación celular o absorción.  Estos fármacos inhibidores de la hLDH5 basados en NHI podrían combatir el cáncer con menos efectos secundarios que los métodos de tratamiento habituales como la quimioterapia y la radioterapia. No obstante, aún habrá que realizar nuevas pruebas clínicas que permitan validar estos medicamentos para su utilización en el tratamiento del cáncer.

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