Plataforma europea de reorientación de fármacos
Durante décadas, las terapias para enfermedades complejas como la diabetes, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares se han centrado en tratar los síntomas en lugar de abordar las causas profundas. A pesar de las enormes inversiones en el descubrimiento de fármacos, la eficacia sigue siendo limitada y muchos ensayos fracasan, dejando a los pacientes sin medicación o con una medicación imprecisa. El proyecto REPO-TRIAL(se abrirá en una nueva ventana) se propuso superar este obstáculo. «La medicina moderna sigue definiendo en gran medida las enfermedades por órganos y síntomas», explica el coordinador del proyecto, Harald Schmidt, catedrático de Farmacología en la Universidad de Maastricht(se abrirá en una nueva ventana). «Pero la mayoría de los mecanismos de enfermedad son transversales a los órganos y requieren un método de medicina sistémica. Si queremos una terapéutica precisa y curativa, debemos identificar y dirigirnos a esos mecanismos causales». Para aumentar no solo la precisión, sino también la rapidez y la seguridad, el equipo de REPO-TRIAL combinó este método con reorientación de fármacos, es decir, la búsqueda de nuevos usos para medicamentos ya registrados. Ello se consiguió mediante dos ensayos «in silico» y bioestadística avanzada.
De los silos de órganos a los módulos de enfermedades
Un obstáculo importante en el tratamiento farmacológico basado en los síntomas es la variabilidad en la respuesta de los pacientes. La eficacia de los fármacos puede variar, ya que los pacientes agrupados bajo el mismo diagnóstico pueden tener mecanismos de enfermedad subyacentes fundamentalmente diferentes. El equipo de REPO-TRIAL abordó esta cuestión aplicando métodos de medicina de sistemas y redes para redefinir las enfermedades a nivel de redes causales de interacción proteína-proteína (módulos), a menudo causantes de síntomas en más de un órgano. Utilizando modelos «in silico», integración multiómica y biomarcadores mecanísticos, el consorcio identificó dichos módulos más allá de los límites convencionales de la enfermedad y los diagnosticó en muestras de biobancos. Ello permitió al equipo asociar fármacos preaprobados a pacientes identificados con precisión, en lugar de etiquetas diagnósticas amplias, lo cual posibilitó una terapia curativa de precisión.
Validación clínica guiada por precisión
A través del proyecto, los descubrimientos computacionales se tradujeron en ensayos clínicos. El equipo de REPO-TRIAL puso en marcha ensayos para el tratamiento del ictus y la insuficiencia cardiaca en grupos estratificados de pacientes, con el fin de aumentar la precisión y tratar solo a los pacientes que se beneficien. Dado que los fármacos reutilizados ya disponen de datos de seguridad contrastados, pueden acortarse los plazos de desarrollo y reducirse los riesgos en comparación con el descubrimiento de fármacos «de novo». «Nuestro objetivo no era simplemente acelerar los ensayos», afirma Schmidt. «Fueron ensayos más inteligentes: dirigidos a los pacientes adecuados con la intervención basada en el mecanismo adecuado». El proyecto también creó métodos estandarizados para ensayos multinacionales de reorientación de fármacos, incluido cómo validar biomarcadores y cómo coordinarse con las autoridades reguladoras. «Estos avances demuestran que la reorientación de fármacos de precisión puede aplicarse dentro de los marcos europeos existentes», señala Schmidt.
Poner en marcha un ecosistema traslacional más amplio
Los avances metodológicos y operativos de REPO-TRIAL se transfirieron y consolidaron para su acceso abierto en REPO4EU(se abrirá en una nueva ventana), una plataforma paneuropea que integra medicina computacional en red, biobancos, desarrollo de biomarcadores y experiencia en ensayos clínicos. El objetivo es crear un proceso continuo desde la identificación del módulo de la enfermedad hasta la rápida validación clínica de los compuestos reutilizados. Los socios del proyecto avanzan ahora en los planes para una Infraestructura Europea de Investigación denominada provisionalmente «REPOSYSTEM». La ambición es institucionalizar la medicina sistémica y la reorientación de fármacos como una capacidad europea permanente.
Un cambio estructural en la investigación biomédica
Al ampliar el ciclo de vida de los medicamentos existentes y alinearlos con mecanismos moleculares precisos, la estrategia global —el «método REPO»— podría reducir los costes de desarrollo, acelerar el acceso de los pacientes y mejorar los resultados a largo plazo. La ambición del equipo es inducir una transformación duradera en los sistemas sanitarios europeos, pasando de la gestión de síntomas crónicos a una intervención basada en mecanismos, potencialmente curativa e, idealmente, de prevención presintomática. «Con REPO-TRIAL como base científica, el equipo de REPO4EU como motor operativo y REPOSYSTEM como ambición estructural, Europa está dando pasos hacia un nuevo paradigma terapéutico», añade Schmidt.