"Aushungern" von Krebszellen als neue Strategie in der Onkologie
Metastatische Krebszellen haben gegenüber normalen Zellen einen Wachstumsvorteil. Ihr glykolytischer Umsatz liegt sehr viel höher, was auf höhere Konzentrationen der Muskelisoform des Enzyms Lactatdehydrogenase (hLDH5) zurückzuführen ist. Ein Mangel des hLDH5-Enzyms in gesunden Zellen ist für den Menschen nicht tödlich. Das EU-finanzierte Projekt NOXYCANCERSTARV (Synthesis of N-hydroxyheterocycles as starvation agents against highly invasive hypoxic solid tumours) entwickelte daher Moleküle, die hLDH5 selektiv inhibieren und die Ausbreitung von Tumorzellen verhindern. Frühere Studien hatten gezeigt, dass N-Hydroxy-Heterozyklen in der Lage sind, hLDH5 zu inhibieren. So forscht das Team nun am molekularen Design und der Synthese einer Reihe neuer N-Hydroxy-heterozyklischer Substanzen. Die tumorhemmenden Eigenschaften wurden an Krebszelllinien getestet, weiterhin wurden molekulare Modelle, Glyko-Konjugate und Enzyminhibitionsassays generiert. Das Team von NOXYCANCERSTARV entwickelte und testete mehr als 100 Moleküle auf eine mögliche hLDH5-Inhibition. Mehr als 30% dieser Substanzen zeigten eine signifikante Hemmung von Krebszellen. Die vergleichsweise beste selektive Hemmung von hLDH5 ergab sich bei einem NHI-Fragment (N-Hydroxyindol-2-Carboxylat). Glyko-Konjugate der wirkungsvollsten NHI-basierten hLDH5-Inhibitoren konnten im Gramm-Maßstab hergestellt werden und zeigten eine höhere zelluläre Aufnahme bzw. Absorption. Diese NHI-basierten hLDH5-Inhibitoren sind nebenwirkungsärmer als herkömmliche Krebstherapien wie Chemo- oder Strahlentherapie. Geplant sind nun klinische Studien, in denen die Wirkstoffe für die Krebstherapie validiert werden sollen.
