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Macromolecular Voltage-Gated Na+ Channel Complexes in the Regulation of Normal and Diseased Cardiac Excitability

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Charakterisierung von Nav-Kanälen im Herzen

Herzrhythmusstörungen sind Störungen der elektrischen Erregungsbildung, die das Risiko für plötzlichen Herztod erhöhen. EU-finanzierte Forscher befassten sich auf der Suche nach neuen Therapien nun mit spannungsgesteuerten Natriumkanälen (Nav) in nativen Herzzellen.

Gesundheit

Ionenkanäle wie Nav1.5 sind im Herzen für die Erzeugung und Aufrechterhaltung von Aktionspotenzialen verantwortlich. Durch genetische, meist erbliche Mutationen wie das Brugada-Syndrom kann es dabei zu Störungen in Ionenkanälen und damit zu potenziell tödlichen Arrhythmien kommen. Die molekularen und zellulären Mechanismen der Regulierung der elektrischen Erregung im Herzen waren Schwerpunkte des EU-finanzierten Projekts NAVEX. NAVEX entwickelte einen massenspektrometrischen proteomischen Ansatz und analysierte damit Nav-Kanalkomplexe in situ und auf molekularer Ebene. Für die Studie wurden Immunpräzipitationen mit Nav-Komplexen durchgeführt und assoziierte regulatorische Proteine ​​aus Herzkammern adulter Mäuse untersucht. So wurden mehrere regulatorische Proteine des Nav-Kanals identifiziert und davon das Eps-15-interacting Protein 2, ORP11 (Oxysterol-binding Protein-Related Protein 11) und Plakoglobin weiter analysiert. Eine Co-Immunpräzipitation ergab, dass jedes dieser Proteine Interaktionspartner von Nav1.5 war, was die Assoziation mit Nav1.5 bestätigte. Ein transienter (vorübergehender) Knockdown von ORP11 oder Plakoglobin bei Herzmuskelzellen von Ratten ergab keine Veränderung der Expression von Nav1.5 weder insgesamt noch auf der Zelloberfläche. Die biophysikalischen Eigenschaften dieser Proteine müssen noch genauer erforscht werden. Ein Ergebnis des Projekts ist die erste In-situ-Phosphorylierungskarte von Nav1.5-Kanäle im Herzen. Identifiziert wurden 11 Serin-/Threonin-Phosphorylierungsstellen, von denen acht bisher unbekannt waren. 10 Stellen waren in der ersten intrazellulären Linkerschleife lokalisiert, was die Bedeutung dieser Region für die Expression und Funktion des Nav1.5-Kanals betont. Biochemische Analysen von Phosphomutanten ergaben zwei neue Serinphosphorylierungsstellen, die die Zelloberflächenexpression von Nav1.5-Kanälen mitregulieren. Die Ergebnisse wurden im Journal of Proteome Research veröffentlicht. Der kardiale Nav1.5-Kanal erwies sich damit als relativ effektive Zielstruktur für die Entwicklung von Antiarrhythmika. Diese Kanäle wurden allerdings erstmals im Rahmen dieses Projekts charakterisiert. NAVEX schuf damit die Grundlage für innovative Präventions-, Diagnose- und Therapiemöglichkeiten. Auch die Projektmitglieder profitieren davon, da ihre Wettbewerbsposition gestärkt wird und damit weitere Fördermittel für künftige Forschungsprojekte in Aussicht stehen.

Schlüsselbegriffe

Nav-Kanal, Herzrhythmusstörungen, Nav1.5, Proteomik, Immunpräzipitation, regulatorisches Protein, ORP11, Plakoglobin, Phosphorylierung, Serin

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