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Zu den molekularen Mechanismen von Ziliopathien

Mit neuen molekularen Analysemethoden werden immer neue Proteinnetzwerke als therapeutische Zielstrukturen identifiziert. Eine europäische Studie kombinierte nun systembiologische Analysen mit Tierversuchen, um die Zilienfunktion unter physio- und pathologischen Bedingungen zu untersuchen und Therapien zu entwickeln.

Gesundheit

Zilien sind haarähnliche spezialisierte Strukturen auf der Oberfläche der meisten nicht-proliferativen eukaryotischen Zellen. Durch die Bewegung der Zilien wird beispielsweise Schleim und Schmutz aus Lungenepithelzellen herausgespült. Unbewegliche oder primäre Zilien fungieren wiederum wie Antennen für ankommende und abgehende Signale. Ein Beispiel sind die Sinneshärchen von Photorezeptoren auf der Netzhaut. Das EU-finanzierte Projekt SYSCILIA (A systems biology approach to dissect cilia function and its disruption in human genetic disease) untersuchte die Funktion von Zilienproteinen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen und entwickelte Modelle, um genauere Prognosen bei Ziliopathien zu stellen. Die Forschungsarbeit enthüllt die Rolle von Zilien bei zahlreichen Organfunktionen. So sind sie integraler Bestandteil der Nierenentwicklung, wenn beim Wachstum der Nierentubuli ein hochkonserviertes Programm abläuft. SYSCILIA fand auch heraus, dass die Blockierung eines hochregulierten Signalwegs andere Signalwege aktiviert, ein Ereignis, das mitunter in der Krebstherapie beobachtet wird und bei der Entwicklung von Ziliotherapien berücksichtigt werden sollte. Knockout- und Knockdown-Techniken enthüllten viele Gene, die für die Zilienbildung und -funktion wesentlich sind und anschließend analysiert wurden. Dabei wurden Gene untersucht, die Ziliopathien auslösen, und Zusammenhänge zwischen Ziliopathieproteinen und DNA-Schäden, Chromatinumbau oder Proteasom. Mittels genomweiter siRNA-reverser Genanalysen wurden viele Gene entdeckt, die beim Menschen an neu entdeckten Signalwegen für Ziliopathien beteiligt sind. Untersuchungen der entsprechenden Allele ergaben fast 800 Ziliengene. Eine artübergreifende Analyse lieferte neue Erkenntnisse zur Evolution von Zilien. In Zusammenarbeit mit einem anderen Forschungskonsortium wurde eine Genontologie mit 50 neuen Einträgen erstellt. Für die Entwicklung von Arzneimitteln wurden Zellen behandelter Patienten mit bekannten und neuen Wirkstoffen in Kontakt gebracht, die die Zilienfunktion modulieren. Da einige Ziliopathien durch Nonsense-Mutationen entstehen, testete das Team so genannte TRIDs (translational read-through inducing drugs), d.h. Wirkstoffe, die ein Weiterlesen der Sequenz einleiten. Bei bis zu 20 % der Patienten mit Nonsense-Mutationen wäre ein großer therapeutischer Erfolg mit modifizierten Aminoglykosiden und PTC124 denkbar. SYSCILIA lieferte damit eine solide Wissensplattform, um grundlegende biologische Prozesse besser zu erforschen, bei denen Zilienfehlfunktionen menschliche Krankheiten auslösen. Die Projekterfolge wurden veröffentlicht - insgesamt 171 Publikationen seit dem Projektstart Mitte 2010.

Schlüsselbegriffe

Ziliopathien, Gesundheit, Krankheit, Ziliotherapie, Wirkstoffentwicklung

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