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Drug Discovery in Interacting Proteins

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Eine neue Ära in der Entwicklung von Arzneimitteln

Um den Bedarf an neuen Wirkstoffen und Herstellungsmethoden zu decken, werden neue Hochdurchsatzmethoden benötigt, um Zielmoleküle zu identifizieren und zu validieren. Europäische Wissenschaftler entwickelten nun neue Methoden in der Wirkstoffforschung.

Gesundheit

Rezeptoren sind attraktive Zielstrukturen, da sie Signale aus der Umgebung aufnehmen und auch mit Erkrankungen assoziiert werden. Diabetes und Fettleibigkeit gehören weltweit zu den größten medizinischen Herausforderungen, für die ständig an neuen Interventionen und Präventionsstrategien geforscht wird. Das EU-finanzierte Projekt DDIPI (Drug discovery in interacting proteins) suchte nach Substanzen, die an krankheitsassoziierte Rezeptoren binden und deren Aktivität hemmen. Die Partner forschten an neuen Diabetesmedikamenten, die den RBP-Spiegel (Serum-Retinol-Bindungsprotein) senken, ein Hauptmerkmal für Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes. An diabetischen Mäusen wurde bei einer der Substanzen geprüft, inwieweit sich der normale Blutzuckerspiegel und die Insulintoleranz wiederherstellen lassen. Interessanterweise stimulierte die Substanz die Glukoseaufnahme über den Glukosetransporter, und zwar unabhängig von Insulin, was eine attraktive Möglichkeit der Insulintherapie darstellt. Außerdem forschte DDIPI an Substanzen, die auf G-Protein-gekoppelte und Diabetes-assoziierte Rezeptoren (GPCR) gerichtet sind. Mäuse, denen einer der jeweiligen GPCR fehlte, zeigten sogar bei fettreicher Diät eine verbesserte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität. Die Wissenschaftler testeten dann eine Reihe von Wirkstoffen, die selektiv die Aktivität dieser Rezeptoren beeinflussen, und identifizierten mehrere mutmaßliche Agonisten und Antagonisten. Intensiv wurde an Wirkstoffen geforscht, die sich auf den Melanocortinrezeptor MC4R richten, einer wichtigen Komponente der Energie-Homöostase. Bei MC4R-Mutanten war der Appetit ungezügelt, was zu extremer Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes führte. In diesem Zusammenhang sollten mittels Strukturmodell und computergestütztem Screening potenzielle pharmakologische Chaperone identifiziert werden, die die offensichtliche Proteinfehlfaltung korrigieren können. Schließlich optimierte das Projekt ein hefebasiertes Biosensorsystem bis zum Entwicklungsstadium, um Proteine zu identifizieren, die mit dem RBP-Rezeptor interagieren. Dies ergab mögliche Kandidatenproteine, die mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert werden. Insgesamt werden die Ergebnisse von DDIPI die Wirkstoffforschung vorantreiben, indem neue Wirkstoffkandidaten schneller Eingang in die klinische Praxis finden.

Schlüsselbegriffe

Wirkstoffdesign, Rezeptor, Diabetes, Fettleibigkeit, Retinol-bindendes Protein, GPCR, Melanocortin

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