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Role of the tubulin posttranslational modifications and microtubule severing protein, katanin in the cilia central pair assembly

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Zur Funktion von Katanin in Zilien

Zilien sind Zellfortsätze bzw. Mikrotubuli mit sensorischen und motorischen Funktionen. Katanin, das für die Separierung der Mikrotubuli zuständig ist, wie auch veränderte posttranslationale Tubulinmodifikationen sind Faktoren, die die Assemblierung der Zilienstruktur beeinflussen und Ursache für genetisch bedingte Ziliopathien sein können.

Gesundheit

Bei Zilien, die evolutionär konserviert sind, gibt es im wesentlichen zwei Arten: die beweglichen (sekundären) und die unbeweglichen (primären) Zilien. Die primären Zilíen dienen als sensorische Organellen und sind beim Menschen auf fast allen Körperzellen vorhanden. Ihr Mikrotubuliskelett besteht aus neun kreisförmig angeordneten Doubletts. Bewegliche Zilien hingegen verfügen zusätzlich über zwei zentrale Mikrotubuli (central pair, CP). Frühere Beobachtungen zeigten, dass Defizienzen oder Mutationen des für die Mikrotubuliseparation zuständigen Proteins Katanin p60 oder dessen regulatorischer Untereinheit p80 die Entstehung von Zilien begünstigen, denen CP-Mikrotubuli fehlen. Das EU-finanzierte Projekt CP ASSEMBLY IN CILIA (Role of the tubulin posttranslational modifications and microtubule severing protein, katanin in the cilia central pair assembly) untersuchte die Rolle des mikrotubuliseparierenden Proteins Katanin p60 und der Tubulinmodifikation bei der Assemblierung von CP-Mikrotubuli. Die Forscher analysierten Untereinheiten von Katanin p60 und p80 in Tetrahymena-Zellen und zeigten, dass die molekularen Mechanismen, die die Konzentration und Aktivität von Katanin regeln, evolutionär konserviert sind. Eine eingehende Analyse der Kataninuntereinheiten ergab, dass das N-terminale Fragment von KAT1p (ein p60-Ortholog) ausreicht, um mit Mikrotubuli zu assoziieren, und dass diese Assoziation verstärkt wird, wenn beide Kataninuntereinheiten exprimiert werden. Die dauerhafte Überexpression von KAT3p, einem Tetrahymena-Ortholog von p80, hemmte die Zytokinese (Zellteilung) und führte zur Bildung mehrkerniger Riesenzellen, ähnlich wie bei KAT1-Knockout-Modellen. Weiterhin war eine Überexpression des KAT3p-Fragments mit WD40-Motiven ausreichend für eine Phänokopie von KAT1-KO. Der In-vitro-Test zeigte, dass Mikrotubuli aus Zellen, die Alpha-Tubulin-Acetyltransferase überexprimierten, etwas schneller fragmentiert wurden als die aus Wildtypzellen. Die verstärkte Acetylierung von Tubulin hatte keinen Effekt auf die Lokalisierung von Katanin. In Zellen mit hyperglutamylierten Mikrotubuli des p60-Orthologs KAT1p kam es jedoch zu einer Depletion von Zilien und Basalkörpern, während die Lokalisation des p80-Orthologs KAT3p nicht betroffen war. Die Forscher fanden auch heraus, dass die Konzentration der Kataninuntereinheiten in Tetrahymena-Zellen über den 26S-abhängigen Proteinabbau reguliert wird. Analysen zur Rolle des Katanin-p60-Homologs KATNAL2 zeigten, dass im KATNAL2- Ortholog von Tetrahymena-Zellen KAT2p ein ziliäres Protein ist, das mit peripheren Mikrotubuli, aber auch mit zentralen Mikrotubuli ko-lokalisiert. Diese Grundlagenstudien zeigten, wie wichtig Katanin für die ordnungsgemäße Funktion und Assemblierung von Zilien ist. Die Ergebnisse von CP MONTAGE IN CILIA haben dazu beigetragen, die Ursachen bestimmter Ziliopathien und Krankheiten besser zu verstehen.

Schlüsselbegriffe

Zilien, Mikrotubuli, genetische Störungen, Katanin, CP MONTAGE IN CILIA

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