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Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen

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Molekulares Schlüssel-Schloss-Prinzip bei Krebserkrankungen

Eine gestörte Regulierung extrazellulärer Signalwege kann maligne Prozesse (Krebs) begünstigen. EU-finanzierte Wissenschaftler stellten nun mit hochauflösender Bildgebung molekulare Wechselwirkungen auf Zelloberflächen dar, die als mögliche therapeutische Zielstrukturen in Frage kommen.

Gesundheit

Bei der Steuerung von Entwicklungsprozessen und Funktionen interagieren zahlreiche interzelluläre Signalmoleküle und Oberflächenrezeptoren. Eine Unterbrechung der Signalgebung kann zu Entwicklungsstörungen wie auch degenerativen Erkrankungen und Krebs führen. EU-finanzierte Wissenschaftler untersuchten detailliert, wie eine Familie extrazellulärer Signalmoleküle reguliert wird, und zwar im Rahmen des Projekts "Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen" (DICKKOPF). Die Wnt-Familie sekretorischer Glycolipoproteine (Proteine, die mit Glukose und Lipiden funktionalisiert sind) hat eine entscheidende Funktion in der Embryonalentwicklung und Gewebehomöostase. Wnt-Glycolipoproteine binden an LRP5/6 - Co-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und potentielle Karzinogene (low-density lipoprotein receptor-related protein 5 und 6). Die Wnt-Funktionalität ist streng reguliert. Dickkopf-Proteine (Dkk) konkurrieren mit Wnt um Co-Rezeptoren und schränken damit die funktionelle Aktivität von Wnt ein. Eine zweite Klasse von Zelloberflächenrezeptoren (Kremen 1 und 2) verstärkt die Dkk-Funktion und damit auch die Wnt-Hemmung. Ein anderer Signalweg für sekretierte Proteine (R-spondin) und Transmembranrezeptoren sowie das sekretierte Enzym Notum verstärken wiederum die funktionelle Aktivität des Wnt-Signalwegs. Mit einer ganzen Palette hochmoderner experimenteller Methoden untersuchte DICKKOPF die Komplexbildung, u.a. Affinitäten und Kinetik sowie Strukturen und strukturelle Änderungen der isolierten Komplexkomponenten. Um zu klären, auf welche Weise Wnt gehemmt wird, wurde die Struktur der extrazellulären Domäne Kremen genauer analysiert. Neben den bereits beschriebenen Strukturen LRP und Dkk definierten die Wissenschaftler auch eine sandwichartige Dkk-Struktur zwischen Kremen und LRP. Auf diese Weise wurden neue Erkenntnisse zu einem weniger gut beschriebenen Signalweg der Amplifikation gewonnen. Im Kristallisationsversuch wurde das Fragment eines R-Spondins untersucht, das strukturell Teilen von Zelloberflächenrezeptoren ähnelt und Signalfunktion hat. Die Struktur und Funktion von R-Spondin-Proteinen soll nun weiter experimentell untersucht werden. Das Team enthüllte auch die hochaufgelöste Struktur des menschlichen Enzyms Notum und lieferte damit Einblicke in die Heparinbindung. Die Ergebnisse von DICKKOPF enthüllen entscheidende strukturelle und funktionelle Mechanismen der Wnt-Regulierung auf Zelloberflächen. Da Funktionsstörungen in dem Signalweg maßgeblich die Tumorbildung fördern, eröffnen sich damit neue therapeutische Zielstrukturen für die Onkologie.

Schlüsselbegriffe

Krebs, extrazelluläre, Signalwege, Zelloberfläche, molekulare Wechselwirkungen, therapeutische Zielstrukturen, Rezeptoren, Wnt, regulatorische Komplexe, LRP5/6, Dickkopf, Kremen, DKK, R-spondin, Notum

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