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Augmenting PBGD expression in the liver as a Novel Gene therapy for Acute Intermittent Porphyria

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Neues zur Behandlung akuter intermittierender Porphyrie

Trotz größerer Hürden ist die Gentherapie nach wie vor eine greifbare Option zur Behandlung schwerer Erbkrankheiten. Ein EU-finanziertes Konsortium bewertete nun die Sicherheit von Gentherapien für akute intermittierende Porphyrie (AIP).

Gesundheit

AIP ist eine seltene genetisch bedingte Erkrankung, der Mutationen im pbgd-Gen (Porphobilinogen-Deaminase) zugrunde liegen. Das Gen ist für die Synthese von Häm zuständig, einem Bestandteil von Hämoglobin. Besteht eine teilweise Defizienz beim PBGD-Protein, kommt es zur Akkumulation neurotoxischer Zwischenprodukte und damit zu lebensbedrohlichen, akuten neurovegetativen Bauchkrämpfen, oft verbunden mit Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Bluthochdruck. Die Krämpfe können durch neurologische Komplikationen verstärkt werden, zudem erhöht AIP das Risiko für Nierenversagen und Leberkrebs. Die einzige Behandlungsoption ist derzeit die Lebertransplantation, was die zwingende Notwendigkeit neuer Therapiekonzepte verdeutlicht. Das EU-finanzierte Projekt AIPGENE (Augmenting PBGD expression in the liver as novel gene therapy for acute intermittent porphyria) testete eine neue gentherapeutische Strategie gegen AIP. Mit AAV5-AAT-PBGD, einem patentierten Medikament für seltene Krankheiten (Orphan Drug) auf Basis eines replikationsunfähigen Adeno-assoziierten Virus (AAV), konnte das PBGD-Gen gezielt in Leberzellen eingeschleust werden. Erste Tests der therapeutischen Wirksamkeit an AIP-Tiermodellen zeigten, dass der Vektor vollständig vor akuten Porphyrieschüben schützt. Auch eine hohe Dosierung bei nicht-menschlichen Primaten hatte weder Neben- noch toxische Wirkungen. Einer der Vorteile des Abgabesystems von AIPGENE ist, dass sich der Vektor zum geringen Teil und vor allem episomal integriert, was die Anzahl integrationsbedingter Mutationen minimiert. Als nächstes führte das Konsortium eine klinische Phase-I-Studie durch, die als Einzeldosis/ Dosiseskalationsstudie für acht Patienten ausgelegt war und eine gute Verträglichkeit von AAV2/5-PBGD belegte. So kam es bei der Einnahme und Nachsorge zu keinerlei therapiebedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen oder T-Zell-Reaktionen gegen das AAV-Capsid- oder rekombinante PBGD-Protein. Leberbiopsien ergaben, dass AAV5-AAT-PBGD erfolgreich in die menschliche Leber transduzierte, ohne zelluläre, typischerweise mit Leberschäden assoziierte Immunantworten auszulösen. Die klinische Studie von AIPGENE lieferte damit die benötigten Sicherheitsdaten für weitere klinische Studien. Auf diese Weise reduzierten sich für einige der Patienten, die an der Studie teilgenommen hatten, sowohl Dosis wie auch Zahl und Länge der Krankenhausaufenthalte. Mit den Ergebnissen von AIPGENE könnten die neuen Therapieansätze auch auf andere Leberstoffwechselstörungen erweitert werden.

Schlüsselbegriffe

Gentherapie, akute intermittierende Porphyrie, PBGD-Gen, Adeno-assoziiertes Virus, klinische Studie

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