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Studie bietet Hoffnung für den Kampf gegen aggressive Krebsarten

Neue Forschungsergebnisse zeigen Alternativen zu Kombinationstherapien gegen Krebs auf. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, effektiver gegen Tumore vorgehen zu können.

Gesundheit

Epigenetische Mechanismen waren in den vergangenen Jahren aufgrund ihrer Rolle bei verschiedenen Störungen und tödlichen Erkrankungen wie Krebs für die Forschungsgemeinschaft von erheblichem Interesse. Um therapeutische Ansätze zur Bekämpfung dieser Erkrankungen zu entwickeln, haben sich die Wissenschaftler auf die Vorgänge konzentriert, die Zellen anwenden, um auf Veränderungen in ihrem Umfeld durch die Regulierung der Aktivität ihrer Gene zu reagieren. Im Rahmen des teilweise EU-finanzierten CHROMABOLISM-Projekts (Chromatin-localized central metabolism regulating gene expression and cell identity) hat ein Forscherteam die Interaktion zwischen einem spezifischen epigenetischen Protein namens BRD4 und einem metabolischen Enzym, MTHFD1 untersucht, um die Genregulierung zu analysieren. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlicht. Bis vor Kurzem glaubten Wissenschaftler, dass Metaboliten – Substanzen, die am Stoffwechsel beteiligt sind – bei Bedarf einfach zur Verwendung in der Zelle diffundieren. Allerdings gibt es zunehmend mehr Indizien, dass die Ansammlung von Metaboliten in subzellulären Kompartimenten bestimmte zelluläre Vorgänge koordinieren kann. Um diese Hypothese aufzugreifen, machte sich das CHROMABOLISM-Team daran, zu erforschen, ob Enzyme, die am Stoffwechsel von Krebszellen beteiligt sind, direkte Auswirkungen auf die Umstrukturierung des Chromatins, die epigenetische Regulierung und die Gentranskription haben, indem sie sich in der Chromatinumgebung einnisten und die Konzentration der Metaboliten beeinflussen. Die Studie zeigt, wie die Hemmung des Bromodomäne-enthaltenden Proteins 4 (BRD4) oder der Methylentetrahydrofolat-Dehydrogenase, Cyclohydrolase und Formyltetrahydrofolat-Synthetase 1 (MTHFD1) zu Veränderungen in der Zusammensetzung von Kernmetaboliten und der Genexpression führt, was die Lebensfähigkeit von Krebszellen einschränkt. „Wir zeigen, dass ein Bruchteil von MTHFD1 im Zellkern verweilt, wo es durch eine direkte Interaktion von BRD4 an bestimmte genomische Loci rekrutiert wird. Die Hemmung entweder von BRD4 oder MTHFD1 führt zu ähnlichen Ergebnissen hinsichtlich der Veränderung der Zusammensetzung von Kernmetaboliten und der Genexpression; pharmakologische Inhibitoren der beiden Pfade wirken gemeinsam, um die Lebensfähigkeit von Krebszellen in vitro und in vivo einzuschränken. Unser Ergebnis, dass MTHFD1 und andere Stoffwechselenzyme mit Chromatin in Verbindung stehen, legt eine direkte Beteiligung des Zellkernstoffwechsels an der Kontrolle der Genexpression nahe.“ Der Stoffwechsel und die Genexpression sind für alle lebenden Organismen lebenswichtige biologische Vorgänge, die sich gegenseitig regulieren, um die Homöostase aufrechtzuerhalten und das Zellwachstum, das Zellüberleben und die Zelldifferenzierung zu kontrollieren. Der Stoffwechsel trägt über Stoffwechselenzyme und Metaboliten zur Regulierung der Genexpression bei, die Chromatin direkt oder indirekt modulieren können. Die Deregulierung dieser Aktivitäten wurde für verschiedene Erkrankungen verantwortlich gemacht, darunter auch Krebs. Eine Nachrichtenmeldung der Gasteinrichtung des Projekts, des Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, gibt an, dass die Studie klinisch signifikant für Tumore ist, bei denen die Fehlregulation von BRD4 eine Rolle spielt. „Einerseits sind Tumore bekannt, die direkt durch genetische Veränderungen am BRD4-Gen angetrieben werden, andererseits trägt BRD4 in einer Vielzahl weiterer Krebserkrankungen über seine Rolle in der Genexpression zum Zellwachstum bei. Dementsprechend haben Pharmafirmen hochaktive BRD4-Inhibitoren entwickelt, die momentan gerade in klinischen Studien getestet werden.“ Sie bemerkt ebenfalls, dass obwohl Substanzen, die den Folsäurezyklus hemmen, sogenannte Antifolate, seit über 70 Jahren in der Krebsbehandlung und gegen Entzündungszustände wie rheumatoide Arthritis eingesetzt werden, die Verwendung eines einzelnen chemischen Mittels aufgrund von Arzneimittelresistenzen gegebenenfalls nicht immer erfolgreich ist. „Die Entdeckung des Zusammenspiels von BRD4 und dem Enzym MTHFD1 aus dem Folsäure-Metabolismus verspricht neue Ansätze in der Krebstherapie“, fügt sie hinzu. Die Arbeit zweier anderer EU-finanzierter Projekte hat ebenfalls zu dieser Studie beigetragen. ChromatinTargets (Systematic in-vivo analysis of chromatin-associated targets in leukemia) konzentrierte sich auf die Weiterentwicklung eines innovativen Ansatzes, um die Untersuchung von Anfälligkeiten, die mit Chromatin zusammenhängen, mit einer beispiellosen Tiefe zu erleichtern. BET(ter) targets (Targeting BET Bromodomains in Cancer – Mechanisms of Sensitivity and Resistance) analysierte epigenetische Mechanismen bei Krebserkrankungen und Therapieresistenzen mit dem Schwerpunkt auf BRD4. Weitere Informationen: CHROMABOLISM-Projektwebsite ChromatinTargets-Projektwebsite BET(ter targets-Projektwebsite)

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