Le rôle fonctionnel des modifications des histones
L'ADN se trouve dans les cellules associées aux protéines comme les histones, sous la forme de la chromatine. Bien qu'initialement envisagées comme des composants purement structurels, on sait maintenant que les histones sont activement impliquées dans le métabolisme, la transcription et la réparation de l'ADN. Une pléthore de modifications d'histones ont été décrites (méthylation, acétylation et phosphorylation) mais leur rôle fonctionnel fait encore l'objet de recherche.Les chercheurs du projet HISTONEDDR («Role of histone modifications in dna damage response in mammals») se sont concentrés sur SCML2, un lecteur encore inconnu de modifications d'histones. SCML2 est un homologue de la famille de protéines du groupe Polycomb de la drosophile qui forment des complexes impliqués dans la répression transcriptionnelle.SCML2 interagit avec des résidus de lysine des histones H4 ou H3 et ces modifications ont été associées à la réponse des lésions de l'ADN. L'analyse expérimentale des deux isoformes de SCML2 a dévoilé des différences structurelles et a altéré des schémas de localisation sous-cellulaire. Il a été démontré que l'un des isoformes (SCML2B) régule la procession du cycle cellulaire par le contact direct avec des gènes associés au cycle cellulaire.L'isoforme SCML2A comprend le domaine de liaison de chromatine. Il gère la répression génétique en utilisant une combinaison de liaison d'ARN, de reconnaissance de lysine méthylée et de l'interaction avec le complexe Polycomb PRC1. De plus, les chercheurs ont observé que les isoformes SCML2 interagissent avec USP7, une protéase spécifique qui stabilise les membres du complexe de modification d'histone PCR1, ainsi que le suppresseur de tumeur p53 dans des conditions de stress.Dans l'ensemble, les résultats de l'étude HISTONEDDR fournissent le premier lien entre le système Polycomb de mammifère et le mécanisme de cycle cellulaire. PRC1 et USP7 sont impliqués dans différentes maladies et dans le vieillissement. Les activités du projet nous rapprochent d'une meilleure compréhension du mécanisme à l'origine de leur impact pathologique.
