Il ruolo funzionale delle modificazioni degli istoni
Il DNA si trova nelle cellule associato a proteine note come istoni in forma di cromatina. Sebbene inizialmente considerati meri componenti strutturali, si è ora accertato che gli istoni sono coinvolti attivamente nel metabolismo, nella trascrizione e nella riparazione del DNA. Una pletora di modificazioni istoniche sono state descritte (metilazione, acetilazione e fosforilazione), ma il loro ruolo funzionale è ancora in fase di studio. I ricercatori della proposta HISTONEDDR ("Role of histone modifications in dna damage response in mammals"), finanziata dall'UE, si sono concentrati su SCML2, un reader (lettore) di modificazioni istoniche poco descritto. SCML2 è un omologo della famiglia di proteine della famiglia Polycomb della Drosophila, che formano complessi implicati nella repressione trascrizionale. SCML2 interagisce con i residui di lisina degli istoni H3 o H4, e queste modificazioni sono state collegate alla risposta al danno del DNA. L'analisi sperimentale delle due isoforme di SCML2 ha svelato differenze strutturali e pattern di localizzazione subcellulare alterati. Si è dimostrato che una delle isoforme (SCML2B) regolava la progressione del ciclo cellulare attraverso il contatto diretto con i geni associati al ciclo delle cellule. L'isoforma SCML2A contiene il dominio che lega la cromatina, media la repressione genica utilizzando una combinazione di legame agli RNA, riconoscimento della lisina metilata e interazione con il complesso di Polycomb PRC1. Si è inoltre scoperto che entrambi le isoforme di SCML2 interagivano con USP7, una proteasi specifica che stabilizza i membri del complesso PRC1 di modificazione degli istoni oltre al soppressore tumorale p53 in condizioni di stress. Nel loro insieme le scoperte dello studio HISTONEDDR forniscono il primo collegamento tra il sistema Polycomb dei mammiferi e il meccanismo del ciclo cellulare. Sia PRC1 che USP7 sono coinvolti in diverse malattie e nell'invecchiamento. Le attività del progetto ci avvicinano alla comprensione dei meccanismi sottesi al loro impatto patologico.
