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ROLE OF HISTONE MODIFICATIONS IN DNA DAMAGE RESPONSE IN MAMMALS

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El papel funcional de las modificaciones de las histonas

Ya no se pone en duda que las modificaciones de las histonas constituyen un mecanismo epigenético que controla la expresión génica sin alterar el material genético. Por ello, conocer los mecanismos por los cuales se marcan las histonas y sus consecuencias funcionales representa el objetivo de un proyecto europeo.

Salud

En las células, el ADN se encuentra asociado a unas proteínas llamadas histonas, formando así la cromatina. Inicialmente, se pensó que se trataba de elementos estructurales, pero hoy en día se sabe que las histonas están implicadas de forma activa en el metabolismo, la transcripción y la reparación del ADN. Se han descrito numerosas modificaciones de histonas (metilaciones, acetilaciones y fosforilaciones), pero aún se está investigando su función. El equipo del proyecto «Role of histone modifications in dna damage response in mammals» (HISTONEDDR), financiado con fondos europeos, se centró en SCML2, una proteína que reconoce las modificaciones de las histonas y de la que se sabe muy poco. La SCML2 es un homólogo de la familia de proteínas Polycomb de drosofila que forman complejos involucrados en la inhibición de la transcripción. SCML2 interactúa con residuos de lisina de las histonas H4 o H3 y las modificaciones de estos aminoácidos se han relacionado con la respuesta al daño en el ADN. El análisis experimental de dos isoformas de SCML2 reveló diferencias en su estructura y en los patrones de localización subcelular. Se observó que una de las isoformas (SCML2B) regula la progresión del ciclo celular a través de un contacto directo con los genes relacionados con este proceso. La isoforma SCML2A contiene el dominio de unión a la cromatina y media la expresión génica mediante una combinación de procesos: unión a ARN, reconocimiento de la lisina metilada e interacción con el complejo Polycomb PRC1. Además, se vio que ambas isoformas de SCML2 interaccionan con USP7, una proteasa específica que estabiliza algunos componentes del complejo de modificación de la histona PRC1 así como el gen supresor tumoral p53 bajo condiciones de estrés. En conjunto, los resultados del estudio HISTONEDDR ofrecen la primera relación establecida entre el sistema Polycomb de mamíferos y la maquinaria del ciclo celular. Tanto el PCR1 como el USP7 intervienen en el desarrollo de diversas patologías y en el envejecimiento, y las actividades del proyecto nos acercan a un conocimiento más preciso de estos efectos patológicos.

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