Funktionelle Rolle von Histonmodifikationen
Die DNA liegt in Zellen, die Histone enthalten, in Form von Chromatin vor. Obwohl sie lange nur als Strukturkomponenten galten, weiß man inzwischen, dass Histone aktiv an DNA-Metabolismus, Transkription und Reparaturprozessen beteiligt sind. Eine Vielzahl von Histonmodifikationen ist bereits gut beschrieben (Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung), zur funktionellen Rolle gibt es allerdings noch Wissenslücken.Das EU-finanzierte Forschungsprojekt HISTONEDDR (Role of histone modifications in dna damage response in mammals) konzentrierte sich auf das kaum erforschte Homolog SCML2, das für Histonmodifikationen bei Proteinen der Polycomb-Familie bei Drosophila zuständig ist, die Komplexe zur Unterdrückung der Transkription bilden.SCML2 interagiert mit Lysinresten der Histone H3 und H4 – Modifikationen, die mit der DNA-Schadensantwort assoziiert wurden. Experimentelle Analysen der beiden SCML2-Isoformen enthüllten strukturelle Unterschiede und veränderte subzelluläre Lokalisationsmuster. Bei der Isoform SCML2B wurde gezeigt, dass die Zellzyklusprogression durch direkten Kontakt mit Zellzyklusgenen reguliert wird.Die SCML2A-Isoform enthält die Domäne für die Chromatinbindung, die die Genrepression mittels kombinierter RNA-Bildungselemente, methylierter Lysinerkennung und Wechselwirkung mit dem Polycomb-Komplex PRC1 vermittelt. Beide SCML2-Isoformen interagieren offenbar auch mit USP7, einer spezifischen Protease, die Elemente des Histonmodifikationskomplexes PRC1 wie auch den Tumorsuppressor p53 unter Stressbedingungen stabilisiert.Damit enthüllte HISTONEDDR erstmals einen Zusammenhang zwischen Polycomb-System und Zellzyklusmaschinerie bei Säugern. Sowohl PRC1 als auch USP7 sind an verschiedenen Krankheiten wie auch körperlichen Alterungsprozessen beteiligt, und die Projektaktivitäten liefern neue Details darüber, wie es zur pathologischen Entwicklung kommt.
