Schnelle Wirkstoffforschung
Jüngste Innovationen in der Automatisierungstechnik und der Datenverarbeitung erlauben Wissenschaftlern, Millionen von chemischen, genetischen und pharmakologischen Tests schnell durchzuführen. Insbesondere die Technik des Hochdurchsatz-Screenings hat das Gebiet der Wirkstoffforschung revolutioniert. Während dieses Verfahrens werden Millionen von Proteinen oder Genen auf therapeutische Eigenschaften hin, die für Medikamente verwendet werden können, um Krankheiten zu behandeln, durchsucht. Da diese Medikamente in der Regel an ein bestimmtes Zielprotein binden, um aktiv zu werden, sind die Forscher vor allem daran interessiert, ihre Zielbindungsstellen zu finden. Das EU-finanzierte Projekt TARGETBINDER(öffnet in neuem Fenster) (Target binders) suchte nach kurzen Proteinen, sogenannte Peptide, die stark an pharmazeutisch interessante Zielproteine binden. Die Forscher wollten dann mit Blick auf die Entwicklung neuer Medikamente die Peptide mit den höchsten Bindungsaffinitäten testen. TARGETBINDER entwickelte eine Methode, mit der sich viele verschiedene Peptidbinder pro Zielprotein screenen lassen. Zunächst verwendeten sie eine Variante der ribosomalen Anzeigetechnik, um mehr als 10(+11) verschiedene Peptide für die Bindung zu screenen. Die Next-Generation-Sequenzierung ergab dann eine Liste von bis zu 100.000 möglichen Peptidbindern, die auf einem Glasträger synthetisiert wurden. Danach validierten sie Peptidinder mithilfe der Färbung von verschiedenen Kandidatenproteinen. Parallel dazu entwickelten sie eine automatisierte Vorrichtung, die die Bindungsstärke für 10.000 Peptide pro Quadratzentimeter eines jeden Objektträgers messen kann. Sobald hochaffine Peptidbinder gefunden wurden, testeten sie sie in biologischen Assays. Die Forscher synthetisierten dann die vielversprechendsten Peptidbinder auf speziell entwickelten Glasobjektträgern in einer Dichte von 10.000 Peptiden pro Quadratzentimeter. Nachdem ihre hohen Bindungsaffinitäten bestätigt wurden, bestimmten die Forscher schließlich die Bindungssignaturen oder Abschnitte von Aminosäuren, mit der sich jedes Peptid an sein Zielprotein anhaftet. Trotz der Schwierigkeiten, die Zielproteine dazu zu bewegen, an die neu entdeckten Peptide zu binden, war TARGETBINDER mit einigen pharmazeutisch relevanten Proteinen erfolgreich. Eines von ihnen, das Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundene Protein 2 oder kurz Grb2, ist am Tumorwachstum beteiligt und somit ein potentielles Ziel für Antikrebsmittel. Durch die Entwicklung und Verfeinerung von Hochdurchsatztechniken hat TARGETBINDER Methoden für die Entwicklung von Arzneimitteln verbessert. Dies wird einen wichtigen Einfluss auf Medizin und Biotechnologie haben.
