Molekulare Mechanismen der Epilepsie
Die häufigste Art der Erkrankung bei Erwachsenen ist die Temporallappenepilepsie. Es gibt viele Hinweise dafür, dass eine Fehlfunktion der Synapsen (aberrierende synaptische Plastizität) für Epilepsie verantwortliche ist. Für eine effizientere Behandlung ist das Verständnis der molekularen Mechanismen hinter dieser Krankheit sehr wichtig. Die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors SRF (Serum Response Factor) in einem Mausmodell führte zu Defiziten bei der synaptischen Plastizität und beim Lernen. SRF ist auch an Wachstum und Ausbildung des Axons beteiligt. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts EPITARGENE ("SRF target genes in epilepsy") suchten Wissenschaftler nach Genen, die bei Epilepsie von SRF geregelt werden. Für ihre Experimente schufen die Forscher eine Modellmaus, bei der der Vorderhirn-spezifische SRF deaktiviert wurde (SRF KO). Diesen Mäusen fehlt im Erwachsenenalter das SRF-Protein im Gehirn. Eine Mikroarray-Expressionsanalyse ergab, dass die Mäuse bei Grundbedingungen (Behandlung mit Kochsalzlösung) keine signifikant herunter regulierten Transkripte aufwiesen. Nach Aberration der synaptischen Plastizität durch Kaininsäure zeigten 260 Gene bei den Kontrolltieren allerdings eine erhöhte Expression und wurden in den Modellmäusen erheblich nach unten reguliert. Unter den Genen fanden die Forscher durch Experimente das potenzielle Plastizitätsgen Lipocalin 2 (LCN2). Dies ist ein kleines, sekretiertes Protein, das ursprünglich mit der plastizitätsbezogenen Protease MMP-9 in Verbindung gebracht wird. Die Bewertung der Rolle von LCN2 bei der strukturellen synaptischen Plastizität zeigte, dass eine erhöhte Menge an LCN2 rasche Auswirkungen auf die Morphologie der dendritischen Wirbelsäule haben kann. LCN2 verursachte eine Dehnung, Verdünnung und Abnahme der Proportionen der Wirbelsäule und senkte möglicherweise die Erregbarkeit des Netzwerks. Die Ergebnisse des Projekts werden zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von Epilepsie führen. Es wird wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer therapeutischer Möglichkeiten haben, die auf die SRF-Effektoren bei aberrierender Plastizität zielen.
Schlüsselbegriffe
Epilepsie, Temporallappenepilepsie, synaptische Plastizität, Serum Response Factor, Lipocalin 2, Erregbarkeit
