I meccanismi molecolari dell'epilessia
L'epilessia del lobo temporale è la forma più comune della malattia negli adulti. Diverse prove indicano un malfunzionamento delle sinapsi (plasticità sinaptica aberrante) come causa dell'epilessia. Comprendere i meccanismi molecolari sottesi a questa patologia è molto importante per un trattamento più efficace. La disattivazione del regolatore della trascrizione chiamato fattore di risposta al siero (SRF) in un modello di topo causava deficienza nella plasticità e nell'apprendimento sinaptici. SRF è coinvolto anche nella crescita e nella guida degli assoni. L'obiettivo del progetto EPITARGENE ("SRF target genes in epilepsy"), finanziato dall'UE, era identificare i geni regolati da SRF nell'epilessia. Per gli esperimenti del progetto i ricercatori hanno ottenuto una linea di topi knockout privi di SRF specifico per il prosencefalo inducibile (SRF KO). A questi topi manca la proteina SRF nel cervello durante l'età adulta. L'analisi dell'espressione genica tramite microarray ha rivelato che in condizioni basiche (animali trattati con soluzione salina) gli SRF KO non presentavano nessun trascritto significativamente sottoregolato. Ma dopo l'aberrazione della plasticità sinaptica con acido kainico 260 geni presentavano un'aumentata espressione negli animali di controllo, ed erano significativamente sottoregolati negli SRF KO. Tra questi geni i ricercatori hanno identificato sperimentalmente il gene lipocalina 2 (Lcn2), potenzialmente associato alla plasticità. Si tratta di una piccola proteina secreta, originalmente identificata come proteina legata alla proteasi MMP-9, associata alla plasticità. La valutazione del ruolo di Lcn2 nella plasticità sinaptica strutturale ha dimostrato che un aumentato livello di Lcn2 potrebbe esercitare rapidi effetti sulla morfologia delle spine dendritiche. Lcn2 causava allungamento, assottigliamento e una riduzione nella proporzione delle spine mature, e riduceva presumibilmente l'ipereccitabilità della rete. I risultati del progetto miglioreranno la nostra comprensione della patogenesi dell'epilessia. Ciò influenzerà lo sviluppo di nuove opportunità terapeutiche prendendo di mira gli effettori SRF associati a plasticità aberrante.
Parole chiave
Epilessia, epilessia del lobo temporale, plasticità sinaptica, fattore di risposta al siero, lipocalina 2, ipereccitabilità
