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Nuclear architecture in DNA repair and formation of chromosomal translocatons

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Rolle der Kompartimentierung bei der Reparatur von DNA-Schäden

Die chromosomale Translokation ist ein ungewöhnliches zelluläres Ereignis, bei dem Abschnitte verschiedener Chromosomen neu zusammengesetzt werden. Für die Detektion und Reparatur von DNA-Schäden sind verschiedenste Zellsignalwege zuständig.

Gesundheit

In Zellen kommt es durch Stress und andere Belastungen wie UV-Licht, Bestrahlung oder oxidative Stoffwechselprodukte ständig zu DNA-Schäden, was die Stabilität des Genoms gefährdet und Brüche im DNA-Molekül (Doppelstrangbrüche, DSB) verursacht. Besonders kritisch sind DSB, da es durch fehlerhafte Reparatur zu chromosomalen Translokationen kommen kann. Das EU-finanzierte Projekt NADRCT (Nuclear architecture in DNA repair and formation of chromosomal translocations) untersucht die Rolle die Kernarchitektur bei der Detektion und Reparatur von Doppelstrangbrüchen. Erste Ergebnisse legen nahe, dass die Kompartimentierung im Zellkern dafür zuständig ist, nach der DNA-Schadensantwort (DDR) die Reparatur einzuleiten. Die Forscher entwickelten ein experimentelles System, um DSB an spezifischen Stellen der DNA zu induzieren und dann den Reparaturprozess zu beobachten. In der ersten Projektphase wurden neue Reparaturfaktoren entdeckt, die für die Dekondensation (Aufdrehung) des Chromatinstrangs zuständig sind, etwa die Polymerasen TNKS 1 und 2, die vom Reparaturprotein MDC1 zur betroffenen Stelle rekrutiert werden und die zur Reparatur benötigte Rekombination einleiten. Die gleichen TNKS-Proteine machen die Dekondensation rückgängig und fügen die freien DNA-Enden wieder zusammen. Mit diesem System konnte dargestellt werden, wie DNA-Brüche erkannt und in den beiden Unterkompartimenten - der so genannten Kernlamina und den Kernporen – repariert werden. Dabei zeigte sich, dass DDR bei einem induzierten Strangbruch in der Kernlamina verzögert wird und die Kernporen offenbar eine aktivierende Mikroumgebung für DDR und DNA-Reparatur sind. Schließlich wurden mittels siRNA-Screening (small interfering RNA) neue Proteine im Chromatin nachgewiesen, die, wenn sie herunterreguliert sind, zu dauerhaften und nicht reparablen DSB führen. Die auf diese Weise identifizierten neuen Proteine werden derzeit noch genauer untersucht. Die Projektergebnisse offenbarten die Rolle der Chromatinstruktur bei der differentiellen Regulierung von DDR und DNA-Reparatur in den zwei unterschiedlichen Kompartimenten der Kernhülle sowie eine neue Art der Regulierung bei der DSB-Reparatur: die räumliche Organisation der DNA im Zellkern. Dies wird die Entwicklung von Gentherapien wesentlich befördern.

Schlüsselbegriffe

Chromosom, Translokation, Doppelstrangbruch, DNA-Schadensantwort, Kompartimentierung im Zellkern, Chromatin, siRNA

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