La compartimentation de la réparation d'ADN
Les cellules sont continuellement soumises au stress et aux dégâts provenant de nombreuses sources, telles que la lumière UV, les rayonnements ionisants, ou les déchets oxydatifs du métabolisme. Cette exposition pose un danger à la stabilité du génome et pourrait provoquer des coupures d'ADN telles que les cassures à double brin. Les cassures sont les plus nuisibles car leur réparation imprécise peut conduire à des translocations chromosomiques. Le projet NADRCT («Nuclear architecture in DNA repair and formation of chromosomal translocations»), financé par l'UE, explore le rôle de l'architecture nucléaire dans la détection et la réparation des cassures à double brin. Les résultats préliminaires suggèrent que la compartimentation nucléaire pourrait contribuer au mécanisme reliant la réponse de lésions de l'ADN (DDR) et la réparation de l'ADN. Les chercheurs ont développé un système expérimental pour induire les cassures à double brin à des sites spécifiques et suivre sa réparation. Lors de la première période du projet, ils ont identifié de nouveaux facteurs de réparation impliqués dans la décondensation de chromatine. Par exemple, il s'est avéré que les polymérases TNKS 1 et 2 étaient envoyées au niveau des lésions d'ADN par la protéine de contrôle MDC1 pour promouvoir la recombinaison réparatrice. Les mêmes protéines TNKS agissent contre la décondensation et facilitent la liaison d'extrémités distales d'ADN cassé. Grâce à ce système, les chercheurs ont visualisé la façon dont les cassures sont reconnues et réparées à deux sous-compartiments différents: les lamines nucléaires et les pores nucléaires. Ils ont montré que le DDR induit par une cassure au niveau des lamines nucléaires est retardé et les pores nucléaires semblent être un micro-environnement activé pour le DDR et la réparation. Enfin, le criblage pARNi a permis d'identifier de nouvelles protéines de chromatine dont l'inhibition a conduit à des cassures persistantes non réparées. Cette approche a révélé de nombreuses nouvelles protéines qui sont actuellement en cours d'exploration. Les résultats du projet ont révélé le rôle de la structure de chromatine dans la régulation différentielle de DDR et la réparation des deux compartiments distincts de la périphérie nucléaire. Ils ont révélé un nouveau niveau de régulation de réparation de cassures à double brin à travers l'organisation spatiale de l'ADN dans le noyau. Cela a des implications importantes pour le développement des thérapies génétiques.
Mots‑clés
Chromosome, translocation, cassure double brin, réaction du dégât d'ADN, compartimentation nucléaire, chromatine, ARNsi
