La compartimentalizzazione della riparazione del DNA
Le cellule subiscono continuamente sollecitazioni e danni dovuti a varie origini, come la luce UV, l'irradiazione o i sottoprodotti ossidativi del metabolismo. Tali elementi mettono in pericolo la stabilità del genoma e potrebbero causare rotture del DNA, ad esempio rotture a doppio filamento (DSB). Le DSB sono le più dannose, l'inaccuratezza della loro riparazione può determinare traslocazioni cromosomiche. Il progetto NADRCT ("Nuclear architecture in DNA repair and formation of chromosomal translocations"), finanziato dall'UE, indaga sul ruolo dell'architettura nucleare nella rilevazione e nella riparazione di DSB. Gli esiti preliminari suggeriscono che una compartimentalizzazione nucleare potrebbe contribuire al meccanismo che lega tra loro la risposta al danno del DNA (DDR) e la riparazione del DNA. I ricercatori hanno sviluppato un sistema sperimentale per indurre le DSB in specifici siti e seguirne la riparazione. Durante il primo periodo del progetto, hanno identificato nuovi fattori di riparazione implicati nella decondensazione della cromatina. Ad esempio, è stato scoperto che le polimerasi TNKS 1 e 2 sono reclutate per lesioni del DNA dalla proteina checkpoint MDC1, per promuovere la ricombinazione riparativa. Le stesse proteine TNKS contrastano la decondensazione e facilitano il collegamento di estremità distali di DNA rotto. Mediante questo sistema, i ricercatori hanno visualizzato come le rotture vengano riconosciute e riparate nei due diversi sottocompartimenti: la lamina nucleare e i pori nucleari. Hanno dimostrato che la DDR indotta da una rottura inflitta alla lamina nucleare viene ritardata e i pori nucleari sembrano essere un microambiente attivante per la DDR e la riparazione. Infine, lo screening di siRNA ha facilitato l'identificazione di nuove proteine correlate alla cromatina, la cui sottoregolazione ha condotto a DBS persistenti e non riparate. Questo approccio ha rivelato varie proteine nuove su cui si sta attualmente indagando. I risultati del progetto hanno rivelato il ruolo della struttura della cromatina nella regolazione differenziale di DDR e la riparazione in due distinti compartimenti della periferia nucleare. Rivelano un nuovo livello di regolazione di riparazione di DSB attraverso l'organizzazione spaziale del DNA nel nucleo. Tale conoscenza ha importanti implicazioni per lo sviluppo di terapie a base genica.
Parole chiave
Cromosoma, traslocazione, rottura a doppio filamento, risposta al danno del DNA, compartimentalizzazione nucleare, cromatina, siRNA
