La compartimentación de la reparación del ADN
Las células experimentan de manera constante estrés y daño desde numerosas fuentes como la luz UV, la irradiación o daño oxidativo por productos del metabolismo. Estos fenómenos amenazan la estabilidad del genoma y podrían causar rupturas del ADN como las roturas de doble cadena (DBS). Las DBS son las más dañinas, ya que su reparación defectuosa puede conducir a translocaciones cromosómicas. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea «Nuclear architecture in DNA repair and formation of chromosomal translocations» (NADRCT) se propusieron estudiar el papel de la estructura nuclear en la detección y reparación de las DSB. Los descubrimientos preliminares sugieren que la compartimentación nuclear podría contribuir al mecanismo que vincula la respuesta al daño del ADN (DDR) y la reparación del ADN. Los investigadores desarrollaron un sistema experimental para inducir las DSB en lugares concretos y, posteriormente, seguir su reparación. Durante la primera etapa del proyecto, se identificaron nuevos factores de reparación implicados en la des-condensación de la cromatina. Por ejemplo, se encontró que las polimerasas TNKS1 y 2 eran reclutadas por los lugares de daño del ADN por la proteína de punto de verificación MDC1 para favorecer la recombinación reparativa. Las mismas proteínas TNKS contrarrestan la des-condensación y facilitan la unión de extremos distales del ADN roto. Empleando este sistema, los investigadores visualizaron cómo las rupturas son reconocidas y reparadas en los dos subcompartimentos diferentes: la lámina nuclear y los poros nucleares. Los investigadores descubrieron que la DDR inducida por una ruptura infligida en la lámina nuclear está retrasada y que los poros nucleares parecen constituir un microambiente para la activación de la DDR y la reparación del ADN. Por último, el cribado de siARN (ARN de interferencia) ayudó a identificar nuevas proteínas relacionadas con la cromatina, cuya desregulación conducía a una DSB persistente y sin reparar. Este método puso al descubierto varias proteínas nuevas que se están estudiando actualmente. Los resultados del proyecto NADRCT demostraron el importante papel de la estructura de la cromatina tanto en la regulación diferencial de la DDR como en la reparación del ADN en los dos compartimentos distintos de la periferia nuclear. También pusieron de manifiesto un nuevo nivel de regulación de la reparación del DSB por medio de la organización espacial del ADN en el núcleo celular, que tiene importantes implicaciones para el desarrollo de terapias genéticas.
Palabras clave
Cromosoma, translocación, rotura de doble cadena, respuesta al daño del ADN, compartimentación nuclear, cromatina, siRNA
