La réponse immunitaire dans la maladie à prions
Les maladies à prions et les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer sont provoquées par le mauvais repliement de certaines protéines. Des données de plus en plus nombreuses tendent à montrer que les cellules du système immunitaire acquis jouent un rôle actif dans la progression de ces maladies. Une meilleure compréhension des interactions existant entre le système immunitaire et les agents responsables de cette neurodégénérescence pourrait permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Les recherches du projet PRONEURODEG, financé par l'UE, se sont plus particulièrement intéressées à l'activation et à la prolifération de la microglie pendant cette phase neurodégénérative. La microglie est composée de phagocytes résidents du cerveau qui participent au maintien de l'homéostase cérébrale en facilitant la fonction neuronale et en éliminant les cellules apoptotiques. La recherche a montré que lors de neurodégénérescence chronique, la prolifération microgliale était dépendante d'une interaction entre le récepteur cellulaire CSF1R et ses ligands, CSF1 et l'interleukine-34. Les chercheurs ont utilisé une molécule inhibitrice pour bloquer cette interaction in vivo et observé un report des signes cliniques et pathologiques de la maladie à prions. Ce report coïncidait également avec une diminution de la prolifération microgliale ce qui a poussé les chercheurs à étudier le rôle de cette population de cellules dans d'autres maladies cérébrales. Une grande partie des travaux de ce projet était consacrée au processus de neurogenèse dans les maladies à prions. Le marquage génétique des nouveaux neurones a permis aux chercheurs de montrer que des neurones fonctionnels adultes étaient continuellement produits et intégrés dans le cerveau pendant la progression de la maladie. Ces résultats sont conformes aux observations post mortem effectuées sur le tissu cérébral de patients atteints d'une variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou de la maladie d'Alzheimer. L'étude de l'impact de la réponse immunitaire innée sur la régulation de la neurogenèse adulte a montré que lors d'une dégénérescence chronique, la microglie inhibait la formation des neurones. Par ailleurs, l'analyse de l'expression génétique a identifié une liste de régulateurs de la neurogenèse dérivés de la microglie qui pourront être utilisés comme cibles thérapeutiques. Globalement, les travaux du projet PRONEURODEG impliquent la microglie et le système immunitaire comme des acteurs majeurs de la progression des maladies neurodégénératives. Une intervention clinique sur la modulation de l'activation des microglies pourrait par conséquent ralentir ou stopper leur progression.
Mots‑clés
Maladie du prion, neurodégénérative, système immunitaire inné, microglie, neurogenèse
