Immunologische Prozesse bei Prionkrankheiten
Prion- und neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer (AD) entstehen durch die Fehlfaltung von Proteinen. Aus wissenschaftlicher Sicht geht man inzwischen davon aus, dass Zellen des angeborenen Immunsystems zum Krankheitsverlauf beitragen. Wenn genauer geklärt wäre, wie Immunsystem und neurodegenerative Ereignisse zusammenwirken, könnten neue Zielstrukturen für therapeutische Interventionen gefunden werden. Die Arbeit des EU-finanzierten Projekts PRONEURODEG konzentrierte sich auf die Aktivierung von Mikroglia und deren Proliferation bei neurodegenerativen Erkrankungen. Mikroglia sind Phagozyten im Gehirn, die die lokale Homöostase gewährleisten, indem sie die Funktionen der Neuronen unterstützen und apoptotische Zellen entsorgen. Bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen ist, wie sich herausstellte, die Proliferation von Mikroglia von ihrer Interaktion mit dem CSF1R-Rezeptor und dessen Liganden CSF1 und Interleukin 34 abhängig. Mit einem niedermolekularen Inhibitor wurde diese Wechselwirkung in vivo blockiert, was das Einsetzen klinisch-pathologischer Symptome der Prionkrankheit verzögerte. Zeitlich fiel dies mit einer verminderten Mikrogliaproliferation zusammen, was den Ausgangspunkt für weitere Studien zur Rolle dieser Zellpopulation bei anderen Hirnerkrankungen lieferte. Ein wesentlicher Teil der PRONEURODEG-Studie widmete sich der Neurogenese bei Prionkrankheiten, d.h. der Entstehung neuer Neuronen. Anhand der genetischen Markierung dieser neuen Neuronen wurde ermittelt, dass funktionelle adulte Neuronen kontinuierlich produziert und während des Krankheitsverlaufs in das Gehirn integriert werden. Diese Ergebnisse wurden durch Untersuchungen an Post-mortem-Gewebe von Patienten mit der varianten Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und AD bestätigt. Als untersucht wurde, wie sich die angeborene Immunantwort auf die Regulierung der adulten Neurogenese auswirkt, zeigte sich, dass bei chronischer Neurodegeneration Mikroglia die Neurogenese hemmen. Außerdem wurden mittels Genexpressionsanalysen mehrere Mikroglia-derivierte Regulatoren der Neurogenese als mögliche therapeutische Zielstrukturen identifiziert. Insgesamt verweisen die Ergebnisse von PRONEURODEG auf Mikroglia und das Immunsystem als Schlüsselfaktoren für den neurodegenerativen Erkrankungsfortschritt. Auf dieser Basis dürfte es möglich sein, durch klinische Intervention bzw. Hemmung der Mikrogliaaktivierung die Erkrankung zu verlangsamen oder aufzuhalten.
Schlüsselbegriffe
Prionkrankheiten, neurodegenerativ, angeborenes Immunsystem, Mikroglia, Neurogenese
