Dévoiler la génétique du cancer de la prostate
Les chercheurs ont caractérisé de façon détaillée l'interactome du CP (iCP) au cours du projet PC INTERACTOME. L'iCP se réfère au réseau global du génome d'interactions moléculaires transcriptionnelles et post-translationnelles qui surviennent lors de la progression du CP. Les chercheurs sont parvenus avec succès à générer des iCP de souris à l'aide de données provenant de 14 différents modèles murins transgéniques. Ils ont compilé presque 400 ensembles de données de profilage de l'expression génique présentant une diversité génétique, phénotypique et pharmacologique. Grâce à l'algorithme ARACNe («Algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks»), un des partenaires du projet a mis au point des ensembles de données. En combinant l'immunoprécipitation de la chromatine et le séquençage de l'ADN, les scientifiques ont validé des résultats provenant de prévisions de l'iCP. La comparaison de tous les facteurs de transcription sélectionnés comme BCL6, MYC, AR et ER ainsi que leurs cibles ont révélé un chevauchement considérable. Un modèle murin de cancer métastatique a été utilisé pour identifier les variations phénotypiques liées aux cancers agressifs. Une caractérisation détaillée du modèle murin a été effectuée et publiée dans une revue à comité de lecture (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS). PC INTERACTOME a comparé des tumeurs métastatiques et non-métastatiques et a révélé des régulateurs principaux impliqués dans la progression du cancer qui pourrait consister en des biomarqueurs utiles afin de prévoir le résultat de la maladie. Plus particulièrement, les taux d'expression des protéines forkhead box M1 (FOXM1) et centromère F (CENPF) ont été mis à l'essai in silico parallèlement à des études sur des spécimens de cancer de la prostate. Des expériences de désactivation du gène ont révélé que l'activation synergétique de la FOXM1 et de la CENPF s'est traduite sous des formes plus agressives du cancer de la prostate. Les patients présentant des taux plus élevés des protéines FOXM1 ou CENPF avaient plus de chances de survie que ceux avec des taux élevés de ces deux protéines. Les études sur les lignées cellulaires du cancer de la prostate ont permis d'identifier des voies de signalisation altérées qui sont associées à la protéine FOXM1 et/ou CENPF. Une découverte importante était l'identification des voies de signalisation liées à tumorogenèse à la suite d'une co-désactivation de FOXM1 et de CENPF. Cela comprenait la voie de kinase MAP et la voie de signalisation de kinase P13. Des scientifiques ont également réussi à identifier des gènes impliqués dans l'enrichissement de cette signalisation. L'assemblage des interactomes humains et murins, ainsi que toutes les études de validation biochimiques et fonctionnelles menant à l'identification de FOXM1 et CENPF en tant que régulateurs principaux de l'agressivité du cancer de la prostate ont été publiés dans une revue à comité de lecture (Cancer Cell). Les résultats du projet ont préparé le terrain pour une gestion plus efficace du cancer de la prostate. De nouvelles cibles thérapeutiques pourraient résulter en l'utilisation des connaissances générées au cours du projet.
Mots‑clés
Cancer de la prostate, interactome, transcriptionnel, modèles murins transgéniques, profilage de l'expression génique, algorithmes, facteurs de transcription, FOXM1, CENPF, voies de signalisation
