Odkrywanie genetyki raka prostaty
Naukowcy obszernie scharakteryzowali interaktom PC (PCi) w ramach projektu PC INTERACTOME. PCi odnosi się do całej genetycznej sieci molekularnych interakcji transkrypcyjnych i potranslacyjnych, które następują podczas progresji PC. Naukowcy z powodzeniem wygenerowali mysi PCi przy użyciu danych uzyskanych od 14 różnych genetycznie zmodyfikowanych modeli mysich (GEM). Następnie dokonali kompilacji niemal 400 zestawów danych uzyskanych na podstawie profilowania ekspresji genetycznej o zróżnicowaniu genetycznym, fenotypowym i farmakologicznym. Zestawy te opracował jeden z partnerów projektu przy użyciu algorytmu ARACNe (algorytmu do rekonstrukcji dokładnych sieci komórkowych). Poprzez połączenie immunoprecypitacji chromatyny i sekwencjonowania DNA naukowcy dokonali walidacji wyników uzyskanych z prognoz PCi. Porównanie wszystkich wybranych czynników transkrypcyjnych (TF), takich jak BCL6, MYC, AR i ER, a także ich celów ujawniło znaczące zachodzenie na siebie. Do identyfikacji wariacji fenotypowych, które są kojarzone z agresywnymi formami raka, wykorzystano model mysi raka metastatycznego. Przeprowadzono obszerną charakterystykę modelu mysiego, którą następnie opublikowano w czasopiśmie naukowym (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS). W projekcie PC INTERACTOME porównano nowotwory metastatyczne i niemetastatyczne i ujawniono główne regulatory zaangażowane w progresję raka, które mogłyby okazać się przydatnymi biomarkerami w prognozowaniu początku choroby. W szczególności przetestowano poziomy ekspresji białek FOXM1 i CENPF in silico i przeprowadzono badania na próbkach raka prostaty. Eksperymenty polegające na wyciszeniu genów ujawniły, że w bardziej agresywnych formach PC można zaobserwować synergistyczną aktywację białek FOXM1 i CENPF. Pacjenci o wyższym poziomie FOXM1 lub CENPF mieli wyższą szansę na przeżycie niż ci o podwyższonym poziomie obu tych białek. Badania nad liniami komórkowymi PC pomogły zidentyfikować zmienione szlaki sygnałowe, które są kojarzone z FOXM1 i/lub CENPF. Ważnym odkryciem było zidentyfikowanie szlaków sygnałowych mających znaczenie w genezie nowotworu w następstwie współwyciszenia białek FOXM1 i CENPF. Były to szlak sygnałowy kinazy MAP i kinazy PI3. Naukowcy z powodzeniem zidentyfikowali także geny zaangażowane we wzbogacenie tego rodzaju sygnalizowania. Organizację ludzkich i mysich interaktomów, a także wszystkie badania biochemiczne i funkcjonalne prowadzące do identyfikacji FOXM1 i CENPF jako głównych regulatorów agresywności raka prostaty opisano w czasopiśmie naukowym (Cancer Cell). Wyniki projektu pozwolą na skuteczniejsze zarządzanie PC. Dzięki wiedzy wygenerowanej w ramach projektu mogą powstać nowe cele terapeutyczne.