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Assembly of a prostate cancer genome-wide molecular interactome for the identification of the key regulatory genes of malignant transformation and new targets for therapeutic intervention

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Erforschung genetischer Faktoren für Prostatakrebs

EU-finanzierte Forscher identifizierten an Mausmodellen neue Faktoren, die an der Entstehung und Progression von Prostatakrebs (PC) beteiligt sind, was zu bahnbrechenden neuen Behandlungsstrategien und zur Personalisierung der Behandlung beitragen könnte.

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Umfassend charakterisierten Forscher des Projekts PC INTERACTOME daher das Interaktom von Prostatakrebs (PCi). Als PCi wird das gesamte Netzwerk transkriptionaler und post-translationaler Molekülinteraktionen im Genom bezeichnet, die für die Krebsprogression relevant sind. Die Forscher generierten das Maus-PCi anhand von Daten aus 14 unterschiedlichen gentechnisch veränderten (GV) Mausmodellen und erstellten fast 400 Genexpressionsprofile mit verschiedenen genetischen, phänotypischen und pharmakologischen Merkmalen. Mit dem so genannten ARACNe- Rekonstruktionsalgorithmus (Algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks) entwickelte einer der Projektpartner die Datensätze. Die Ergebnisse der PCi-Vorhersagen wurden mit Chromatin-Immunopräzipitation in Kombination mit DNA-Sequenzierungsverfahren validiert. Ein Vergleich aller ausgewählten Transkriptionsfaktoren (TF) wie BCL6, MYC, AR und ER und ihrer Zielstrukturen ergab eine signifikante Überlappung. Phänotypische Veränderungen an einem Mausmodell für Metastasen wurden dabei mit aggressivem Krebs assoziiert. Es wurde eine umfassende Charakterisierung eines Mausmodell durchgeführt und in einer Fachzeitschrift (Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS) veröffentlicht. PC INTERACTOME verglich metastasierte mit nicht metastasierten Tumoren und enthüllte Masterregulatoren, die an der Krebsprogression beteiligt sind und sich als Biomarker zur Prognose des Krankheitsverlaufs eignen. Insbesondere wurde das Expressionsniveau von FOXM1 (forkhead box M1) und CENPF (Zentromer-Protein F) in silico getestet, ergänzt durch Analysen von Prostatakrebsproben. Durch Stummschaltung von Genen wurde eine synergistische Aktivierung von FOXM1 und CENPF bei aggressiven PC-Formen erreicht. Wie sich zeigte, waren die Überlebenschancen höher, wenn nur eines der beiden Proteine FOXM1 oder CENPF stärker exprimiert wurde statt beide Proteine. Mittels Analysen von PC-Zelllinien konnten veränderte Signalwege identifiziert werden, die mit FOXM1 und/oder CENPF assoziiert sind. Ein wichtiges Ergebnis war die Identifizierung von Signalwegen, die nach gleichzeitiger Abschaltung von FOXM1 und CENPF die Tumorgenese förderten, darunter der MAP-Kinase- und der PI3-Kinase-Signalweg. Identifiziert wurden zudem Gene, die diese Signalübertragung verstärken. Der Aufbau der Mensch- und Mausinteraktome sowie alle biochemischen und funktionellen Validierungsstudien, die zur Identifizierung der FOXM1 und CENPF als Masterregulatoren der Aggressivität von Prostatakrebs führen, wurden in einer Fachzeitschrift (Cancer Cell) veröffentlicht. Die Projektergebnisse ebneten damit den Weg für eine effektivere PC-Therapie und möglicherweise auch neue therapeutische Zielstrukturen.

Schlüsselbegriffe

Prostatakrebs, Interaktom, transkriptional, gentechnisch veränderte Mausmodelle, Genexpressionsanalysen, Algorithmus, Transkriptionsfaktoren, FOXM1, CENPF, Signalwege

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