Svelare la genetica del cancro della prostata
I ricercatori hanno caratterizzato in modo completo l’interattoma del PC (PCi) nel corso del progetto PC INTERACTOME. PCi si riferisce all’intera rete genomica di interazioni molecolari trascrizionali e post-traslazionali, che si verificano durante la progressione del PC. I ricercatori hanno creato con successo il PCi murino utilizzando dati da 14 differenti modelli di topo geneticamente modificato. Hanno compilato quasi 400 dataset di profili di espressione genica con diversità genetica, fenotipica e farmacologica. Utilizzando l’algoritmo ARACNe (“Algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks”) uno dei partner del progetto ha sviluppato i dataset. Combinando l’immunoprecipitazione della cromatina e il sequenziamento del DNA gli scienziati hanno convalidato i risultati dalle previsioni del PCi. Il confronto di tutti i fattori di trascrizione (TF) selezionati come BCL6, MYC, AR e ER e dei loro target ha rivelato un’importante sovrapposizione. Un modello murino di cancro metastatico è stato utilizzato per identificare le variazioni fenotipiche collegate a tipi di cancro aggressivo. È stata eseguita l’approfondita caratterizzazione del modello murino, pubblicata su una rivista sottoposta a revisione paritaria (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS). PC INTERACTOME ha confrontato tumori metastatici e non metastatici, e ha rivelato i principali regolatori coinvolti nella progressione del cancro, che potrebbero essere utili biomarcatori per prevedere l’outcome della malattia. In particolare i livelli di espressione di FOXM1 (forkhead box M1) e della proteina CENPF (centromerica F) sono stati testati in silico insieme a studi su campioni di cancro della prostata. Gli esperimenti di silenziamento genico hanno rivelato che l’attivazione sinergistica di FOXM1 e CENPF si ritrovava nelle forme più aggressive di PC. I pazienti con livelli più elevati di proteine FOXM1 o CENPF avevano maggiori probabilità di sopravvivenza di quelli con livelli elevati di entrambe queste proteine. Studi sulle linee cellulari di PC hanno aiutato a identificare vie di segnalazione alterate associate a FOXM1 e/o CENPF. Un’importante scoperta è stata l’identificazione di vie di segnalazione importanti per la tumorigenesi in seguito al co-silenziamento di FOXM1 e CENPF. Questi includevano la via di segnalazione delle MAP chinasi e il pathway di segnalazione della chinasi PI3. Gli scienziati sono anche riusciti a identificare i geni coinvolti nell’arricchimento di tale segnalazione. L’assemblaggio degli interattomi umani e murini, nonché tutti gli studi biochimici e di convalida funzionale, che hanno portato all’identificazione di FOXM1 e CENPF come regolatori principali dell’aggressività del cancro alla prostata, sono stati pubblicati in una rivista sottoposta a revisione paritaria (Cancer Cell). Gli esiti del progetto hanno aperto la strada a una gestione più efficace del PC. Sarà forse possibile ottenere nuovi target terapeutici utilizzando il sapere generato nel corso del progetto.
Parole chiave
Cancro della prostata, interattoma, trascrizionale, modelli di topo geneticamente modificato, profili di espressione genica, algoritmo, fattori di trascrizione, FOXM1, CENPF, vie di segnalazione
