Desvelar la genética del cáncer de próstata
Durante el transcurso del proyecto financiado por la Unión Europea PC INTERACTOME, los investigadores caracterizaron de manera detallada el interactoma del PC (PCi). El PCi hace referencia a toda la red genómica de interacciones moleculares transcripcionales y post-transcripcionales que tienen lugar durante el desarrollo del PC. Los investigadores lograron desarrollar con éxito el PCi del ratón empleando datos de catorce diferentes ratones modelo modificados genéticamente (GEM). Gracias a ello, se recopilaron datos de cerca de cuatrocientos perfiles de expresión génica con información sobre diversidad genética, fenotípica y farmacológica. Uno de los socios del proyecto PC INTERACTOME empleó el algoritmo desarrollado por el proyecto «Algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks» (ARACNe) para la generación y el análisis de los datos. Posteriormente, los investigadores validaron los resultados de las predicciones del PCi combinando la inmunoprecipitación de cromatina y la secuenciación de ADN. La comparación de todos los factores de transcripción (TF) seleccionados como el BCL6, el MYC, el AR y el ER, así como sus dianas, pusieron de manifiesto la existencia de un solape significativo. Los investigadores utilizaron un modelo de ratón para el cáncer metastático con el propósito de identificar variaciones fenotípicas que están vinculadas con cánceres agresivos. Posteriormente, se llevó a cabo una caracterización extensa del modelo de ratón y los resultados de este análisis fueron publicados en una revista científica con revisión por pares (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS). Los socios del proyecto PC INTERACTOME también compararon tumores metastáticos y no metastáticos y descubrieron reguladores clave implicados en la evolución del cáncer, que podrían ser biomarcadores de gran utilidad para predecir el desenlace clínico de la enfermedad. En concreto, se probaron in silico los niveles de expresión de la proteína de «caja de cabeza de tenedor» M1 (FOXM1) y de la proteína centromérica F (CENPF), y se llevó a cabo un análisis de muestras de tejido de cáncer de próstata. Los experimentos de silenciamiento genético pusieron de manifiesto que la activación simultánea de la proteína FOXM1 y de la CENPF tenía lugar en las formas más agresivas de PC. Los pacientes que presentaron niveles elevados de la proteína FOXM1 o de la CENPF tuvieron mayores oportunidades de sobrevivir que aquellos pacientes que presentaban niveles elevados de las dos proteínas. Los estudios en líneas celulares de PC ayudaron a identificar las rutas de señalización alteradas que están asociadas con la proteína FOXM1 y/o la CENPF. En este sentido, un descubrimiento notable fue la identificación de las rutas clave de señalización celular para la tumorigénesis que sigue al cosilenciamiento de la proteína FOXM1 y de la CENPF. Esto incluyó la ruta de la quinasa MAP y la ruta de señalización de la quinasa PI3. Los investigadores también lograron identificar los genes implicados en el enriquecimiento de esta señalización. En la revista científica arbitrada Cancer Cell se publicaron los resultados del ensamblaje de los interactomas humano y murino y de los estudios de validación bioquímica y funcional que permitieron identificar FOXM1 y CENPF como reguladores fundamentales de la agresividad del cáncer de próstata. En conjunto, los resultados del proyecto PC INTERACTOME han establecido las bases para una gestión más eficaz del PC. Además, gracias al empleo del conocimiento generado por las actividades del proyecto se podrían obtener novedosas dianas terapéuticas.
Palabras clave
Cáncer de próstata, interactoma, transcripcional, ratones modelo modificados genéticamente, perfil de expresión génica, algoritmo, factores de transcripción, FOXM1, CENPF, rutas de señalización
