La base molecular de la alteración del ritmo cardíaco
El síndrome de Brugada (SBr) es una enfermedad cardíaca hereditaria caracterizada por un patrón electrocardiográfico anormal y un mayor riesgo de sufrir una muerte súbita cardíaca. Hasta un 24 % de los casos presentan mutaciones en el gen SCN5A, que codifica para una subunidad del canal de sodio dependiente de voltaje cardíaco (NaV1.5). Estas mutaciones conducen a la pérdida de función del NaV1.5 y a un cambio en el potencial de acción cardíaco. También se han identificado mutaciones adicionales en otros genes que codifican para proteínas de canales de iones, aunque todavía casi el 70 % de los casos de SBr presentan una etiología desconocida. El principal objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea SODIUM CHANNEL (Study of the molecular mechanisms that regulate SCN5A expression) era determinar los mecanismos moleculares responsables de la regulación de la expresión del gen SCN5A. La hipótesis de trabajo era que en un porcentaje de los casos de SBr en los que la causa es aún desconocida, la expresión del gen SCN5A podría estar alterada provocando arritmias cardíacas. Los investigadores llevaron a cabo análisis de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) del gen SCN5A en tejido humano cardíaco. Estos lograron identificar un nuevo mecanismo de regulación transcripcional del gen SNC5A en el corazón humano. En este contexto, se descubrió la participación del factor de transcripción GATA4, que junto con el factor de transcripción GATA5, mejoraba la actividad del promotor del gen SCN5A y favorecía el inicio de la transcripción génica. Asimismo, los investigadores evaluaron tanto el papel de los microARN en la regulación postraduccional del gen SCN5A como la relevancia fisiológica de la metilación de la arginina de NaV1.5 en tejido humano cardíaco. Es más, estos desarrollaron un método para la identificación de mutaciones patogénicas en regiones reguladoras del gen SCN5A. En conjunto, las actividades del proyecto SODIUM CHANNEL condujeron al descubrimiento de nuevos mecanismos moleculares implicados en la regulación del canal de sodio cardíaco NaV1.5. Los resultados abren nuevas vías para el estudio de enfermedades cardíacas y se espera que tengan un impacto positivo en la diagnosis y la terapia del SBr y otras enfermedades arritmogénicas.
Palabras clave
Síndrome de Brugada, muerte súbita cardiaca, mutación, SCN5A, canal de sodio, NaV1.5, GATA-4
