Molekularne podstawy nieprawidłowej pracy serca
Choroba Brugadów (BrS) jest dziedzicznym schorzeniem serca charakteryzującym się nieprawidłowym wzorcem elektrokardiograficznym i wysokim ryzykiem nagłej śmierci sercowej. Aż do 24% przypadków ma mutacje genu SCN5A, który koduje podjednostkę zależnego od potencjału kanału sodowego (NaV1.5) w sercu. Mutacje te prowadzą do utraty funkcji NaV1.5 i zmieniają potencjał czynnościowy serca. Zidentyfikowano dodatkowe mutacje innych genów kanałów jonowych, lecz wciąż prawie 70% przypadków BrS ma nieznaną etiologię. Pierwszoplanowym celem finansowanego przez UE projektu SODIUM CHANNEL (Study of the molecular mechanisms that regulate SCN5A expression) było wyjaśnienie mechanizmów molekularnych regulacji ekspresji SCN5A. Zgodnie z hipotezą roboczą, pewien procent BrS o nieznanym podłożu może być spowodowany właśnie przez deregulację ekspresji SCN5A. Naukowcy przeprowadzili analizę immunoprecypitacji chromatyny (ChIP) na genie SCN5A w obrębie tkanki serca. Zidentyfikowali nieznane dotąd mechanizmy regulacji transkrypcji genu SCN5A w ludzkim sercu. Wyjaśnili rolę czynnika transkrypcyjnego GATA4, który we współpracy z GATA5 wzmacniał aktywność promotora SCN5A i indukował transkrypcję genów. Ponadto przebadano rolę mikroRNA w regulacji potranskrypcyjnej genu SCN5A i fizjologiczny wpływ metylacji reszt argininowych kanału NaV1.5 w tkance sercowej człowieka. Stworzono metodę identyfikacji mutacji patogennych w regionach regulatorowych genu SCN5A. Reasumując, dzięki badaniu SODIUM CHANNEL odkryto nowe mechanizmy molekularne regulacji kanału sodowego NaV1.5 w sercu. Wyniki te przecierają szlaki badaniom chorób serca i powinny wpłynąć na diagnozowanie i leczenie BrS oraz innych chorób arytmogennych.
Słowa kluczowe
Choroba Brugadów, nagła śmierć sercowa, mutacja, SCN5A, kanał sodowy NaV1.5, GATA-4