Molekulare Grundlagen der Herzrhythmusstörung
Das Brugada-Syndrom (BRS) ist eine erbliche Herzkrankheit, die sich durch ein abnormales EKG-Muster und ein hohes Risiko für einen plötzlichen Herztod auszeichnet. Bis zu 24% der Fälle weisen Mutationen im SCN5A Gen auf, das für eine Untereinheit des von der Herzspannung abhängigen Natriumkanals (NaV1.5) kodiert. Diese Mutationen führen zu NaV1.5-Funktionsverlust und verändern das Herzaktionspotential. Weitere Mutationen in anderen Genen des Ionenkanals wurden identifiziert, aber immer noch fast 70% der Fälle BrS haben eine unbekannte Ätiologie. Das primäre Ziel des EU-geförderten Projekts SODIUM CHANNEL (Study of the molecular mechanisms that regulate SCN5A expression) war es, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Regulation des SCN5A-Ausdrucks zu beschreiben. Die Arbeitshypothese war, dass bei einem gewissen Prozentsatz von BrS, bei dem die Ursache noch unbekannt ist, die SCN5A-Expression dereguliert sein könnte, was Herzarrhythmien verursacht. Forscher führten eine Chromatinimmunpräzipitationsanalyse (ChIP) des SCN5A Gens in humanem Herzgewebe durch. Sie identifizierten einen neuen Mechanismus der Transkriptionsregulation des SCN5A-Gens im menschlichen Herzen. Sie entwirrten eine Rolle für den Transkriptionsfaktor GATA4, der in Zusammenarbeit mit GATA5 die Aktivität des SCN5A-Promotors verstärkt und Gentranskription induzierte. Zusätzlich untersuchten sie die Rolle von Micro-RNA bei der post-transkriptionalen Regulation des SCN5A-Gens und die physiologische Bedeutung von Arginin-Methylierung von NaV1.5 in menschlichem Herzgewebe. Darüber hinaus entwickelten sie ein Verfahren zur Identifizierung von pathogenen Mutationen in den regulatorischen Bereichen des SCN5A-Gens. Gemeinsam führten die Bemühungen der Studie von SODIUM CHANNEL zur Entdeckung von neuen molekularen Mechanismen, die an der Regulation des kardialen Natriumkanals NaV1.5 beteiligt sind. Diese Ergebnisse eröffnen neue Wege für das Studium von Herzkrankheiten und sollen sich auf die Diagnose und Therapie von BrS und anderen arrhythmogenen Erkrankungen auswirken.
Schlüsselbegriffe
Brugada-Syndrom, plötzlicher Herztod, Mutation, SCN5A, Natriumkanal NaV1.5, GATA-4
