La base molecolare del battito cardiaco anomalo
La sindrome di Brugada (BrS) è una malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da un andamento elettrocardiografico anomalo e da un elevato rischio di morte cardiaca improvvisa. Fino al 24 % dei casi presenta mutazioni del gene SCN5A, che codifica una sub-unità del canale sodico cardiaco regolato dal voltaggio (NaV1.5). Queste mutazioni causano la perdita di funzione del NaV1.5 e il cambiamento del potenziale di azione cardiaco. Il team ha identificato anche ulteriori mutazioni di altri geni dei canali ionici ma per quasi il 70 % dei casi di BrS l’eziologia continua ad essere sconosciuta. L’obiettivo principale del progetto SODIUM CHANNEL (Study of the molecular mechanisms that regulate SCN5A expression), finanziato dall’UE, era delineare i meccanismi molecolari che si trovano alla base della regolazione dell’espressione di SCN5A. L’ipotesi di lavoro era che nei casi di BrS le cui cause sono ancora sconosciute, l’espressione dell’SCN5A potrebbe essere deregolata e determinare pertanto aritmie cardiache. I ricercatori hanno eseguito l’analisi dell’immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) del gene SCN5A nel tessuto cardiaco umano, identificando un nuovo meccanismo di regolazione trascrizionale del gene SCN5A nel cuore umano e scoprendo il ruolo del fattore di trascrizione GATA4, che in cooperazione con GATA5 ha potenziato l’attività del promotore SCN5A, inducendo la trascrizione genetica. Hanno quindi esaminato il ruolo dei microRNA nella regolazione post-trascrizionale del gene SCN5A e la rilevanza fisiologica della metilazione di arginina di NaV1.5 nel tessuto cardiaco umano, sviluppando un metodo per l’identificazione delle mutazioni patogene nelle regioni regolatrici del gene SCN5A. Collettivamente, il lavoro condotto dallo studio SODIUM CHANNEL ha portato alla scoperta di nuovi meccanismi molecolari che partecipano alla regolazione del canale sodico cardiaco NaV1.5 aprendo nuove prospettive per lo studio delle malattie cardiache e per la diagnosi e la terapia della BrS e di altre malattie aritmogene.
Parole chiave
Sindrome di Brugada, morte cardiaca improvvisa, mutazione, SCN5A, canale sodico NaV1.5, GATA-4
