La base moléculaire d'un rythme cardiaque anormal
Le syndrome de Brugada est une maladie cardiaque héréditaire caractérisée par un électrocardiogramme anormal, et un risque élevé de mort cardiaque subite. Jusqu'à 24 % des cas présentent des mutations au niveau du gène SCN5A, qui encode une sous-unité du canal sodique cardiaque sensible au voltage (NaV1.5). Ces mutations conduisent à la perte de fonction du NaV1.5 et changent le potentiel d'action cardiaque. Des mutations supplémentaires d'autres gènes du canal sodique ont été identifiées, mais l'étiologie de presque 70 % des cas de syndrome de Brugada reste inconnue. Le premier objectif du projet SODIUM CHANNEL (Study of the molecular mechanisms that regulate SCN5A expression), financé par l'UE, était de délimiter les mécanismes moléculaires sous-tendant la régulation de l'expression de SCN5A. L'hypothèse de travail était que pour un pourcentage de syndrome de Brugada dont la cause demeure inconnue, l'expression de SCN5A pourrait être dérégulée, provoquant des arythmies cardiaques. Les chercheurs ont analysé par immunoprécipitation de chromatine (ChIP) le gène SCN5A dans un tissu cardiaque humain. Ils ont identifié un nouveau mécanisme de régulation transcriptionnelle du gène SCN5A dans le cœur humain. Ils ont dévoilé un rôle pour le facteur de transcription GATA4, qui en coopération avec GATA5 a stimulé l'activité du promoteur SCN5A et induit la transcription génique. Par ailleurs, ils ont examiné le rôle des microARN dans la régulation post-transcriptionnelle du gène SCN5A, et la pertinence physiologique de la méthylation d'arginine de NaV1.5 dans le tissu cardiaque humain. De plus, ils ont mis au point une méthode pour identifier les mutations pathogènes dans les régions régulatrices du gène SCN5A. Ensemble, les efforts de l'étude SODIUM CHANNEL ont conduit à la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation du canal sodique cardiaque NaV1.5. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour l'étude de maladies cardiaques, et devraient influencer le diagnostic et la thérapie du syndrome de Brugada et autres maladie arhytmogènes.
Mots‑clés
Syndrome de Brugada, mort cardiaque subite, mutation, SCN5A, canal sodique NaV1.5, GATA-4
