La aplicación de la cristalografía en el diseño de fármacos
Los GPCR son proteínas transmembrana capaces de traducir la fijación de ligandos en respuestas celulares específicas. El genoma humano codifica unos ochocientos GPCR diferentes, de los cuales cuatrocientos son receptores no sensoriales que pueden ser de interés médico. Los GPCR presentan diversidad funcional. No obstante, responden a estímulos con cambios conformacionales que les permiten interactuar con diferentes pares proteicos dentro de la célula. Las proteínas G son los pares de GPCR más importantes y cuando se activan se disocian en subunidades G-α y G-β-γ. A su vez, estas subunidades regulan diferentes vías de señalización celular y producen un cambio posterior en la célula. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea «Structural studies of ligand-induced conformational changes in G protein-coupled receptors» (GPCR CONFORMATIONS) es estudiar la regulación de la señalización por parte de los diferentes ligandos. Los investigadores utilizaron el receptor CB2 de canabinoide y el receptor V2 de vasopresina humanos. El CB2 funciona principalmente en el sistema nervioso periférico y en el sistema inmunitario mientras V2 está presente en los riñones. Ambos constituyen fármacos importantes para tratar enfermedades inflamatorias, osteoporosis y diabetes insípida. El trabajo experimental incluyó determinar la estructura molecular de estos receptores cuando están unidos a diferentes moléculas. En este contexto, los investigadores utilizaron un grupo de moléculas capaces de activar (agonistas), suprimir (antagonistas) o invertir (agonistas inversos) la función del receptor. La optimización de las diferentes condiciones y técnicas de cristalización permitió modificar y expresar convenientemente los receptores V2 y CB2 para la cristalografía de rayos X. Gracias a las actividades de proyecto será posible comprender el mecanismo de acción de estos GPCR. Esto a su vez permitirá diseñar fármacos dirigidos que sean más específicos y presenten mayor afinidad.
