La conception de médicaments à l'aide de la cristallographie
Les RCPG sont des protéines transmembranaires capables de traduire la liaison de ligand en une réaction cellulaire spécifique. Il existe approximativement 800 RCPG différents encodés dans l'ADN humain, dont 400 sont des récepteurs non-détecteurs à pertinence médicale potentielle. Malgré leur diversité fonctionnelle, les RCPG sont soumis à un changement conformationnel courant après une stimulation qui leur permet d'interagir avec différents partenaires protéines au sein de la cellule. Les protéines G sont les partenaires RCPG les plus importants et, une fois activées, elles se dissocient en sous-unités G-α et G-β-γ. À leur tour, ces sous-unités modulent des voies de signalisation cellulaires distinctes et provoquent un changement en aval de la cellule. Le projet GPCR CONFORMATIONS («Structural studies of ligand-induced conformational changes in G protein-coupled receptors») a cherché à comprendre comment les différents ligands modulent le résultat de la signalisation du récepteur. Des chercheurs se sont concentrés sur le récepteur cannabinoïde CB2 humain et le récepteur V2 de la vasopressine humain. CB2 fonctionne principalement au niveau des systèmes nerveux immunitaires et périphériques alors que V2 est présent dans les reins. Tous deux constituent des cibles médicamenteuses importantes pour le traitement de maladies inflammatoires, l'ostéoporose, et le diabète insipide. La définition expérimentale comprenait la détermination de la structure moléculaire de ces récepteurs lorsque liés à différentes molécules. C'est dans ce contexte que des chercheurs ont utilisé une série de molécules capables d'activer (agonistes), de supprimer (antagonistes) ou d'investir (agonistes inverses) la fonction du récepteur. À la suite d'une optimisation détaillée des différentes conditions et techniques de cristallisation, les chercheurs ont pu modifier et exprimer de façon adéquate les récepteurs V2 et CB2 pour la cristallographie à rayons X. Les activités du projet devraient mettre en lumière le mécanisme de l'action de ces RCPG. Cela devrait, à son tour, faciliter le développement pharmaceutique des médicaments ciblés avec une spécificité plus élevée et une avidité plus grande.
