Formulazione di farmaci tramite cristallografia
I GPCR sono proteine transmembrana in grado di tradurre il legame del ligando in una specifica risposta cellulare. Nel DNA umano, esistono circa 800 GPCR diversi codificati, 400 dei quali sono recettori non sensoriali con potenziale rilevanza medica. Nonostante la loro diversità funzionale, i GPCR subiscono una variazione di conformazione comune su stimolazione, che consente loro di interagire con diverse proteine partner all'interno della cellula. Le proteine G sono i principali partner di GPCR e, una volta attivate, si dissociano in sottounità G-α e G-β-γ. A loro volta, tali sottounità modulano distinte vie di trasduzione del segnale cellulare e determinano un cambiamento a valle della cellula. Il progetto GPCR CONFORMATIONS ("Structural studies of ligand-induced conformational changes in G protein-coupled receptors"), finanziato dall'UE, ha lavorato per comprendere come diversi ligandi modulano l'esito della trasduzione di segnale del recettore. I ricercatori si sono concentrati sul recettore CB2 cannabinoide e sul recettore V2 della vasopressina. CB2 funziona principalmente nel sistema immunitario e nel sistema nervoso periferico, mentre V2 è presente nei reni. Entrambi costituiscono importanti bersagli di farmaci per il trattamento di malattie infiammatorie, osteoporosi e diabete insipido. Lo schema sperimentale comportava la determinazione della struttura molecolare di tali recettori, se legati a molecole diverse. In tale contesto, i ricercatori hanno utilizzato una serie di molecole capaci di attivare (agonisti), sopprimere (antagonisti) o di invertire (agonisti inversi) la funzione del recettore. A seguito di un'approfondita ottimizzazione delle differenti condizioni e tecniche di cristallizzazione, i ricercatori sono riusciti a modificare adeguatamente ed esprimere i recettori V2 e CB2 per la cristallografia a raggi X. Le attività del progetto dovrebbero rivelarsi utili per chiarire meglio il meccanismo d'azione di tali GPCR. In tal modo dovrebbe risultare facilitato lo sviluppo farmaceutico di farmaci bersaglio caratterizzati da una specificità superiore e una maggiore avidità.
Parole chiave
Farmaco, cristallografia a raggi X, recettori accoppiati alla proteina G, recettore CB2 cannabinoide, recettore V2 della vasopressina
