Projektowanie leków przy pomocy krystalografii
GPCR to białka transbłonowe zdolne do przekształcania wiązania ligandów w konkretną odpowiedź komórkową. W ludzkim DNA zakodowanych jest około 800 różnych GPCR, z czego 400 to niesensoryczne receptory o potencjalnym znaczeniu medycznym. Pomimo różnorodności ich funkcji, wszystkie GPCR przechodzą przemianę konformacyjną po odpowiedniej stymulacji, co pozwala im wchodzić w interakcję z różnymi białkami wewnątrz komórki. Białka G są najważniejszymi partnerami GPCR, które po aktywowaniu ulegają dysocjacji na jednostki podrzędne G-α oraz G-β-γ. Te jednostki modulują z kolei osobne komórkowe szklaki sygnałowe i wywołują zmiany w komórce. Finansowany ze środków UE projekt "Structural studies of ligand-induced conformational changes in G protein-coupled receptors" (GPCR CONFORMATIONS) miał za zadanie zbadać, w jaki sposób różne ligandy modulują sygnałowanie receptorów. Prace koncentrowały się na ludzkim receptorze kannabinoidowym CB2 oraz ludzkim receptorze wazopresyny V2. CB2 działa głównie w układzie odpornościowym i obwodowym układzie nerwowym, a V2 znajduje się w nerkach. Oba receptory są ważnymi celami działania leków przeciwko chorobom zapalnym, osteoporozie i moczówce prostej. W ramach prac doświadczalnych badano strukturę molekularną tych receptorów, kiedy są związane z różnymi cząsteczkami. W tym kontekście uczeni wykorzystali szereg cząsteczek umożliwiających aktywację (agonisty), tłumienie (antagonisty) lub odwrócenie (odwrócone agonisty) działania receptora. Po szeroko zakrojonej optymalizacji różnych warunków i technik krystalografii badacze zyskali możliwość odpowiedniego modyfikowania i ekspresjonowania receptorów V2 i CB2 pod kątem krystalografii rentgenowskiej. Omawiane prace powinny rzucić więcej światła na mechanizmy działania tych GPCR. To z kolei ułatwi opracowywanie leków o lepszej swoistości i zachłanność.
Słowa kluczowe
Lek, krystalografia rentgenowska, receptory sprzężone z białkami G, receptor kannabinoidowy CB2, receptor wazopresyny V2
