Translationskontrolle auf genomweiter Ebene
Über die posttranslationale Transkriptionskontrolle bei der Genexpression wird festgelegt, wie viele Proteine pro messenger RNA (mRNA) hergestellt werden. Fehlfunktionen tragen in hohem Maße zur Entwicklungs- und Gedächtnisstörungen und vielen menschlichen Krankheiten bei. Das EU-finanzierte Projekt TRANSLATOMICS (Painting the landscape of translational control of gene expression through meta-analysis of genome wide data sets) untersuchte nun die Translationskontrolle mit mehreren neuen multidisziplinären Ansätzen. Data Mining in einer Vielzahl von Studien lieferte Informationen zur genomweiten Regulierung und Mechanismen der Translationskontrolle. Die Forscher führten mithilfe von Datenrecherchen unabhängige Vergleiche durch und entfernten nicht aussagefähige Studien anhand von Kriterien wie Mangel an gesicherten biologischen Daten, gestörter differenzieller Translation nach Anpassungen für multiple Tests oder auch mangelnder Relevanz. Nach Identifizierung differentiell translatierter Gene wurden mehrere Co-Regulierungsmodule ermittelt, die Aufschluss über die mRNA-Translation auf höherer Ebene geben. Eine Überprüfung der Module ergab mehr als 100 Operonen, die die Genexpression koordinieren. Über Netzwerkanalysen enthüllte TRANSLATOMICS dann eine zweite Regulationsebene, wo Module nicht als einzelne Einheit, sondern paarweise reguliert werden. Indem die Aktivität in einem Modul erhöht und im anderen reduziert wird, kann beispielsweise Homöostase hergestellt werden. Nun müssen diese Mechanismen mit biologischen Phänotypen und Krankheiten abgeglichen werden, was Aufschluss über die Art der mRNA-Störung geben soll. Die Pipeline zur Identifizierung von RNA-Regulationselementen ist inzwischen abgeschlossen. Künftig wird man sich der funktionalen Hochdurchsatzvalidierung der regulatorischen Module widmen. Die neue Methode, die Organisation der Translationskontrolle auf mehreren Ebenen zu untersuchen, kann neue Therapien zur Normalisierung der Genexpression fördern. Eine gestörte Translation wird etwa mit einer Vielzahl von Krebsarten assoziiert. Demnächst dürfte offenbar werden, dass die Ursachen komplexer Krankheiten wohl eher in Varianten regulatorischer Sequenzen zu suchen sind als in gestörter Proteinproduktion.
Schlüsselbegriffe
Translationale Kontrolle der Genexpression, Krebs, genomweit, mRNA, Krankheit
