Forschung an Antikörpern für innovative Therapien
Antikörper sind wichtige Akteure der Immunabwehr und zirkulieren permanent in der Blutbahn, um dort Eindringlinge wie Bakterien und Viren zu erkennen und sich an sie zu binden. Damit wird der Erreger neutralisiert und kann nicht mehr an Rezeptoren der Wirtszelle binden. „Eine bestimmte Klasse von Antikörpern gibt uns allerdings noch Rätsel auf, da keine Bindung an Krankheitserreger erfolgt“, erklärt Jordan Dimitrov vom Forschungszentrum Inserm in Frankreich und Koordinator des Projekts CoBABATI, „sondern nur an sogenannte niedermolekulare Substanzen.“
Bindung an niedermolekulare Substanzen
Viele dieser Komplexverbindungen sind Kofaktoren, die Voraussetzung für eine gesunde Zellfunktion sind. Dimitrov untersuchte daher, warum eine bestimmte Untergruppe der Antikörper an diese Moleküle statt an Krankheitserreger bindet. Vor allem stellte sich die Frage, welche Wirkung Häm, ein eisenhaltiger, in Knochenmark und Leber produzierter Kofaktor, auf die Antikörper haben kann. Häm ist eine Vorstufe des Hämoglobins, das wiederum wichtiger Bestandteil roter Blutzellen ist. Hämoglobin sorgt für den Sauerstofftransport im Körper und für die charakteristische rote Farbe des Blutes. „Neben der Tatsache an sich verändern die Antikörper durch die Bindung an Häm auch noch ihre Funktion“, erklärt Dimitrov. „Ich wollte wissen, was diese Wechselwirkungen bewirken, wozu diese Antikörper überhaupt dienen und ob sie sich für Therapeutika der nächsten Generation eignen.“
Effekt auf die Infektabwehr
Als das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt CoBABATI zunächst untersuchte, welche Antikörper in der Lage sind, an Häm zu binden, ergab dies zwischen 10 und 20 % der zuvor isolierten menschlichen Antikörper. „Dann wollten wir herausfinden, was bei der Wechselwirkung auf molekularer Ebene geschieht“, so Dimitrov, „sodass wir ein Modell der Bindungsstelle des Antikörpers an Häm erstellten und uns anschauten, was daraufhin mit dem Molekül passiert.“ Vor allem aber musste geklärt werden, wie diese Bindung die Fähigkeit zur Abwehr von Krankheitserregern beeinflusst. Ein interessantes Ergebnis lieferte eine Virusstudie, die zeigte, dass einige Antikörper das Pathogen nur dann binden können, wenn sie zuvor an Häm gebunden haben. Eine Virusbindung kann hier also nur stattfinden, wenn Häm vorhanden ist. Andererseits enthüllte die Studie bei einigen Antikörpern, dass sie nach der Bindung an Häm auch an Wirtsproteine andocken, was zu einer Autoimmunreaktion führt, bei der sich die Abwehr gegen den eigenen Körper richtet. „Wann sich ein Gleichgewicht zwischen diesen positiven und schädlichen Effekten einstellt, wissen wir bislang jedoch nicht“, berichtet Dimitrov.
Evolution „rätselhafter Antikörper“
Zuletzt sollte das Projekt untersuchen, warum unser Körper Antikörper bildet, die das körpereigene Häm angreifen statt Krankheitserreger. Die Ursache sieht Dimitrov darin, dass Häm im Körper Schaden anrichten kann, wenn es nicht in roten Blutzellen eingeschlossen ist – denn dann ist es ein Prooxidans und wirkt entzündlich. Möglicherweise schützen also bestimmte Antikörper den Körper vor der schnellen unkontrollierten Freisetzung von Kofaktoren wie Häm, die durch Interaktion mit anderen Zellen den Körper schädigen könnten. Dieses Wissen könnte nun den Weg für neue und bessere Strategien gegen hämolytische (Blutzellen zerstörende) Krankheiten wie Malaria oder Sichelzellenanämie ebnen, indem Giftstoffe effektiver aus dem Blutkreislauf entfernt und Entzündungen verhindert werden. Hämolytische Komplikationen sind auch bei einigen Krebserkrankungen zu beobachten. Genauere Kenntnisse zur Wechselwirkung zwischen therapeutischen, in der Onkologie eingesetzten Antikörpern und Häm könnten künftig zu wirksameren Therapeutika beitragen.
Schlüsselbegriffe
CoBABATI, Antikörper, Therapeutika, Blutbahn, Krebs, Bakterien, Viren
