Cibler les voies enzymatiques du système nerveux
Les enzymes sont les catalyseurs de la nature, les protéines qui facilitent une myriade de réactions chimiques au niveau des cellules et affectent de nombreuses fonctions différentes. Les enzymes contenant du cuivre sont nécessaires aux transformations énergétiques et à la synthèse des neurotransmetteurs; les substances chimiques responsables de la transduction du signal au système nerveux. Motivés par le potentiel de trouver de nouvelles cibles médicamenteuses, des scientifiques de l'UE ont lancé le projet ITCSCEN. Ils ont étudié deux des enzymes contenant du cuivre les plus importantes qui catalysent l'hydroxylation des substrats impliqués dans la fonction du système nerveux. La dopamine bêta-monooxygénase (DBM) et de la peptidylglycine monooxygénase à alpha-hydroxylatiion (PAM) sont des protéines à cuivre binucléaires contenant deux atomes de Cu. La PAM catalyse une modification pour plus de la moitié de tous les neurotransmetteurs peptidiques qui renforcent leur fonction et de la longévité. La DBM possède de nombreuses fonctions dans le système nerveux, dont la catalyse de la conversion de la dopamine en norépinéphrine. La catalyse dans les deux voies commence par une réduction de Cu et une activation de l'oxygène. Cela entraîne une séquence de réactions dont l'abstraction d'hydrogène, la liaison de l'eau et le transfert d'hydroxyde au substrat. Malgré les nombreuses recherches, les mécanismes d'action sont mal compris. Les scientifiques ont employé une combinaison de méthodes computationnelles et spectroscopiques pour étudier chaque étape de la réaction en détail. Les analyses ont évalué les structures géométriques et électroniques des complexes de réaction, les états de transition, les intermédiaires de réaction et les produits au sein de l'environnement enzymatique. Ils ont également étudié les effets des changements de conformations sur les mécanismes de réaction en utilisant des simulations informatiques. Les résultats d'ITCSCEN ont mis en lumière les mécanismes d'action de deux enzymes à Cu binucléaires ayant d'importants rôles dans le fonctionnement du système nerveux. Une compréhension détaillée de la structure et la fonction des composants et de la voie de catalyse devrait orienter le développement de médicaments ciblés pour de nombreux troubles du système nerveux.
Mots‑clés
Système nerveux, enzyme, cuivre, neurotransmetteurs, binucléaire
