Celując w szlaki metaboliczne układu nerwowego
Enzymy białkowe to naturalne katalizatory, przyspieszające przebieg niezliczonych reakcji biologicznych w komórkach i warunkujący ich funkcjonowanie. Enzymy zawierające miedź (Cu) są niezbędne w przemianach energii i syntezie neuroprzekaźników, które są cząsteczkami pośredniczącymi w transdukcji sygnału w neuronach. Mając na celu odkrycie cząsteczek docelowych dla nowych leków, naukowcy korzystający z funduszy UE zainicjowali projekt ITCSCEN. Badano dwa najważniejsze enzymy zawierające Cu, które katalizują hydroksylację substratów uczestniczących w pracy układu nerwowego. Monooksygenaza alfa-amidująca peptydyloglicynowa (PAM) i beta-monooksygenaza dopaminowa (DBM) są binuklearnymi białkami miedziowymi o dwóch atomach Cu. PAM katalizuje modyfikację ponad połowy wszystkich peptydowych neuroprzekaźników, nasilającą ich działanie i wydłużającą czas istnienia. DBM ma wiele funkcji w układzie nerwowym, do których należy kataliza konwersji neuroprzekaźnika dopaminy do neuroprzekaźnika noradrenaliny. Oba szlaki katalityczne rozpoczynają się redukcją Cu i aktywacją tlenu. Prowadzi to do szeregu reakcji, w tym odszczepienia wodoru, wiązania wody i przeniesienia grupy wodorotlenowej na substrat. Mimo szeroko zakrojonych badań mechanizmy działania tych enzymów pozostawały nieznane. Naukowcy zastosowali połączenie metod spektroskopowych i obliczeniowych, aby dogłębnie przeanalizować każdy etap reakcji. Analiza polegała na ocenie struktur geometrycznych i elektronowych reagujących kompleksów, stanów przejściowych, produktów pośrednich i produktów utrzymujących się w otoczeniu enzymu. Badano też wpływ zmian konformacyjnych na mechanizmy reakcji, korzystając z symulacji komputerowych. Wyniki projektu ITCSCEN dostarczają ważnej wiedzy na temat mechanizmów działania dwóch binuklearnych enzymów miedziowych o dużym znaczeniu dla funkcjonowania układu nerwowego. Dogłębne zrozumienie struktury i funkcji elementów szlaków katalitycznych będzie pomocne podczas opracowywania terapii celowanych chorób wyniszczających układ nerwowy.
Słowa kluczowe
Układ nerwowy, enzym, miedź, neuroprzekaźniki, binuklearny
